La manipulation d'un régulateur principal empêche la croissance tumorale chez la souris

La manipulation d'un régulateur principal empêche la croissance tumorale chez la souris

Une protéine identifiée il y a près de 40 ans pour sa capacité à stimuler la production de globules rouges joue un rôle surprenant et crucial dans l'atténuation de la réponse du système immunitaire au cancer.

Le blocage de l'activité de la protéine transforme des tumeurs hépatiques auparavant « froides » ou immunorésistantes chez la souris en tumeurs « chaudes » regorgeant de cellules immunitaires combattant le cancer. Combiné à l’immunothérapie, qui active davantage ces cellules immunitaires contre le cancer, le traitement a conduit à une régression complète des tumeurs hépatiques existantes chez la plupart des souris. Les animaux traités ont vécu pendant toute la durée de l'expérience. En revanche, les animaux témoins n’ont survécu que quelques semaines.

Il s’agit d’une avancée fondamentale dans notre compréhension de la manière dont le système immunitaire est désactivé en cas de cancer. Je ne pourrais pas être plus enthousiasmé par cette découverte et j'espère que les traitements ciblant le mécanisme que nous avons découvert passeront rapidement aux essais sur l'homme. "

Edgar Engleman, MD, PhD, professeur de pathologie et de médecine

Engleman est l'auteur principal de la recherche, qui sera publiée en ligne le 24 avril dansScience. David Kung-Chun Chiu, PhD, chercheur en recherche fondamentale sur la vie, est l'auteur principal de l'étude.

Probablement applicable à de nombreux types de cancer

Bien que les travaux aient été réalisés chez la souris, il existe des preuves solides que la protéine, l'érythropoïétine, ou EPO, joue un rôle similaire dans de nombreux types de cancer.

"Des recherches menées il y a plus de dix ans ont montré que l'administration d'EPO à des patients cancéreux souffrant d'anémie pour stimuler la production de globules rouges accélère la croissance tumorale", a déclaré Engleman.

Le composé était si remarquable qu'en 2007, la Food and Drug Administration a exigé une étiquette d'avertissement en forme de boîte noire pour le médicament, mettant en garde contre son utilisation chez les personnes atteintes de cancer. Les chercheurs ont également constaté une corrélation claire entre le pronostic des patients et les niveaux d'EPO d'origine naturelle et de son récepteur dans la tumeur.

"Ces anciens rapports montraient clairement que plus il y avait d'EPO ou d'Epor dans les tumeurs, plus l'état des patients était mauvais", a déclaré Engleman. "Mais le lien entre l'EPO et l'immunité contre le cancer n'a jamais été établi auparavant. En fait, parce que l'EPO est si bien établie en tant que facteur de croissance des globules rouges, il a fallu beaucoup de temps et de nombreuses expériences pour nous convaincre que l'EPO joue un rôle fondamental dans le blocage de la réponse immunitaire au cancer."

Chiu a développé et étudié des techniques d'édition du génome pour créer plusieurs modèles murins de cancer du foie afin d'étudier comment les tumeurs hépatiques se développent et répondent au traitement. Chaque modèle récapitule les mutations spécifiques, l'histologie et la réponse aux thérapies approuvées trouvées dans les sous-types de cancers du foie humain. La formation de tumeurs a été induite soit par l'injection d'une combinaison de protéines codées par l'ADN associées au cancer du foie dans la veine de la queue des animaux, soit par l'implantation de cellules cancéreuses du foie dans le foie des animaux.

Les chercheurs se sont intéressés à l’effet sur la croissance du cancer d’une immunothérapie courante ciblant une molécule appelée PD-1 sur des cellules immunitaires appelées cellules T. La liaison à PD-1 bloque la capacité des cellules cancéreuses à freiner l’activité des lymphocytes T. Les thérapies anti-PD-1, dont une commercialisée sous le nom de Keytruda, sont couramment utilisées pour traiter de nombreux types de cancers humains, notamment le mélanome, le lymphome de Hodgkin et certains types de cancer du poumon. Dans certains cas, ils ont modifié les résultats pour les patients. Cependant, une grande majorité de tumeurs, dont la plupart des cancers du foie, du pancréas, du côlon, du sein et de la prostate, résistent au traitement.

Les chercheurs ont découvert que certaines combinaisons de mutations, similaires au cancer du foie humain, conduisaient au développement de tumeurs hépatiques qui étaient largement ignorées par le système immunitaire, devenant ainsi immunitaires privilégiées ou froides. Ces tumeurs n’ont pas diminué lorsque les animaux ont été traités avec des anti-PD-1 car il y avait peu de lymphocytes T présents dans la tumeur.

Contrairement aux tumeurs froides, d’autres mutations ont donné lieu à des tumeurs chaudes ou « enflammées » affaiblies par les lymphocytes T. Ces tumeurs étaient très sensibles au traitement anti-PD1, qui orientait les cellules T vers l’attaque du cancer.

De manière inattendue, les tumeurs froides présentaient des taux d’EPO plus élevés que les tumeurs chaudes. Cette augmentation est probablement causée par le microenvironnement appauvri en oxygène – une condition appelée hypoxie – qui prévaut dans les tumeurs froides. L'hypoxie induit la production de protéines dans les cellules cancéreuses, qui à leur tour augmentent la production d'EPO pour créer davantage de globules rouges afin de lutter contre les faibles niveaux d'oxygène.

"L'hypoxie des tumeurs est étudiée depuis des décennies", a déclaré Engleman. "Il est au-delà de la connaissance de quiconque, moi y compris, que l'EPO dans ce contexte puisse faire autre chose que servir de facteur de croissance pour les globules rouges."

Intrigués, les chercheurs se sont tournés vers les bases de données existantes pour confirmer que des niveaux élevés d'EPO étaient corrélés à une survie plus faible chez les personnes atteintes d'un cancer du foie, du rein, du sein, du côlon et de la peau. Ils ont ensuite bricolé la capacité des cellules tumorales à produire de l'EPO et ont été surpris de ce qui se passait dans les tumeurs hépatiques des animaux.

Ils ont découvert que les mutations qui avaient conduit au développement de tumeurs froides provoquaient plutôt des tumeurs chaudes lorsque les tumeurs étaient modifiées de manière à ce qu'elles soient incapables de produire de l'EPO. À l’inverse, les tumeurs chaudes qui avaient été éradiquées avec succès par le système immunitaire ont prospéré lorsqu’elles ont été conçues pour atteindre des niveaux élevés d’EPO.

Des recherches plus approfondies ont montré que dans les tumeurs froides, les cellules tumorales produisent et sécrètent de l'EPO, qui se lie aux récepteurs situés à la surface des cellules immunitaires appelés macrophages. Les macrophages jouent alors un rôle immunosuppresseur, effrayant les cellules T mutantes cancéreuses et maîtrisant leur activité.

L'importance de cette diaphonie modérée par l'EPO entre les cellules tumorales et les macrophages a été clairement démontrée lorsque les chercheurs ont examiné l'effet combinatoire du blocage simultané de la voie de signalisation de l'EPO et de la voie anti-PD-1.

Dans ces expériences, aucune souris atteinte de tumeur froide du foie traitée avec un contrôle ou un anti-PD-1 n'a vécu plus de huit semaines après l'induction de la tumeur. En revanche, 40 % des souris présentant des macrophages étaient incapables de survivre au récepteur de l'EPO après la fin de l'expérience, 18 semaines après l'induction de la tumeur. Lorsque des souris dépourvues du récepteur EPO ont reçu un traitement anti-PD-1, tous les animaux ont survécu pendant toute la durée de l'expérience.

"C'est facile", a déclaré Engleman. "Si vous supprimez cette signalisation de l'EPO, soit en abaissant les niveaux d'hormones, soit en bloquant les récepteurs des macrophages, vous obtenez non seulement une réduction de la croissance tumorale, mais également une régression tumorale ainsi qu'une sensibilité à l'administration d'anti-PD-1."

Engleman et ses collègues conçoivent actuellement des traitements ciblant la signalisation de l'EPO dans les cancers humains. Le ciblage non spécifique de la protéine EPO peut provoquer une anémie, ce qui, selon Engleman, pourrait constituer un compromis acceptable pour un traitement efficace du cancer. Une approche alternative consiste à bloquer sélectivement les récepteurs de l'EPO à la surface des macrophages dans le cancer.

"Je continue d'être étonné par cette découverte", a déclaré Engleman. « Toutes les tumeurs ne répondront pas de la même manière, mais je suis très optimiste quant au fait que cette découverte mènera à de nouvelles thérapies puissantes contre le cancer. »

Des chercheurs du New York Blood Center et de la société pharmaceutique Immunedge Inc. ont contribué à la recherche.

L'étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 et P01HL149626).

Chiu est co-fondateur d'Immunedge Inc. Engleman est fondateur, actionnaire et membre du conseil d'administration d'Immunedge Inc. Chiu et Engleman sont les inventeurs affiliés à Stanford du PCT/US2023/063997 intitulé « Agonistes et antagonistes des récepteurs de l'EPO ».

Sources :