Manipulacija glavnim regulatorom sprječava rast tumora kod miševa

Manipulacija glavnim regulatorom sprječava rast tumora kod miševa

Protein identificiran prije gotovo 40 godina zbog svoje sposobnosti da stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica igra iznenađujuću i kritičnu ulogu u prigušivanju odgovora imunološkog sustava na rak.

Blokiranje aktivnosti proteina pretvara prethodno "hladne" ili imunološki otporne tumore jetre kod miševa u "vruće" tumore koji vrve imunološkim stanicama koje se bore protiv raka. U kombinaciji s imunoterapijom, koja dodatno aktivira ove imunološke stanice protiv raka, liječenje je dovelo do potpune regresije postojećih tumora jetre kod većine miševa. Tretirane životinje preživjele su tijekom trajanja eksperimenta. Nasuprot tome, kontrolne životinje preživjele su samo nekoliko tjedana.

Ovo je temeljni napredak u našem razumijevanju načina na koji se imunološki sustav isključuje kod raka. Ne mogu biti više uzbuđen zbog ovog otkrića i nadam se da će tretmani usmjereni na mehanizam koji smo otkrili brzo napredovati do ispitivanja na ljudima. “

Edgar Engleman, MD, PhD, profesor patologije i medicine

Engleman je glavni autor istraživanja koje će biti objavljeno online 24. travnja uZnanost. David Kung-Chun Chiu, znanstvenik koji se bavi istraživanjem temeljnog života, glavni je autor studije.

Vjerojatno primjenjivo na mnoge vrste raka

Iako je rad dovršen na miševima, postoje snažni dokazi da protein, eritropoetin ili EPO, igra sličnu ulogu u mnogim vrstama raka.

"Istraživanje od prije više od deset godina pokazalo je da davanje EPO pacijentima s rakom s anemijom za poticanje proizvodnje crvenih krvnih stanica ubrzava rast tumora", rekao je Engleman.

Spoj je bio toliko poznat da je 2007. Uprava za hranu i lijekove zahtijevala oznaku upozorenja crne kutije za lijek, upozoravajući da se ne koristi kod ljudi s rakom. Istraživači su također uočili jasnu korelaciju između prognoze pacijenata i razina prirodnog EPO-a i njegovog receptora u tumoru.

"Ova stara izvješća jasno su pokazala da što je više EPO-a ili Epora bilo u tumorima, to su pacijenti bili gori", rekao je Engleman. "Ali veza između EPO i imuniteta protiv raka nikad prije nije utvrđena. Zapravo, budući da je EPO tako dobro uspostavljen kao čimbenik rasta crvenih krvnih stanica, trebalo je dugo vremena i mnogo eksperimenata da nas uvjere da EPO igra temeljnu ulogu u blokiranju imunološkog odgovora na rak."

Chiu je razvio i proučavao tehnike uređivanja genoma kako bi stvorio više mišjih modela raka jetre kako bi proučavao kako se tumori jetre razvijaju i reagiraju na liječenje. Svaki model rekapitulira specifične mutacije, histologiju i odgovor na odobrene terapije pronađene u podtipovima raka ljudske jetre. Formiranje tumora izazvano je ili ubrizgavanjem kombinacije proteina kodiranih DNA povezanih s rakom jetre u venu repa životinja ili implantacijom stanica raka jetre u jetru životinja.

Istraživače je zanimao učinak uobičajene imunoterapije koja je ciljala molekulu zvanu PD-1 na imunološke stanice zvane T stanice na rast raka. Vezanje za PD-1 blokira sposobnost stanica raka da priguše aktivnost T stanica. Anti-PD-1 terapije, uključujući onu koja se komercijalno prodaje kao Keytruda, rutinski se koriste za liječenje mnogih vrsta raka kod ljudi, uključujući melanom, Hodgkinov limfom i neke vrste raka pluća. U nekim su slučajevima promijenili ishode pacijenata. Međutim, velika većina tumora, uključujući većinu karcinoma jetre, gušterače, debelog crijeva, dojke i prostate, otporna je na liječenje.

Istraživači su otkrili da su neke kombinacije mutacija, slične ljudskom raku jetre, dovele do razvoja tumora jetre koje je imunološki sustav uglavnom ignorirao, postajući imunološki privilegirani ili hladni. Ti se tumori nisu smanjili kada su životinje tretirane anti-PD-1 jer je u tumoru bilo malo T stanica.

Za razliku od hladnih tumora, druge su mutacije rezultirale vrućim ili "upaljenim" tumorima koji su oslabljeni T stanicama. Ti su tumori bili vrlo osjetljivi na anti-PD1 tretman, koji je usmjerio T stanice da napadnu rak.

Neočekivano, hladni tumori pokazali su povećane razine EPO u usporedbi s vrućim tumorima. Ovo povećanje je vjerojatno uzrokovano mikrookolinom osiromašenim kisikom - stanje koje se naziva hipoksija - koje prevladava u hladnim tumorima. Hipoksija potiče proizvodnju proteina u stanicama raka, što zauzvrat povećava proizvodnju EPO za stvaranje više crvenih krvnih stanica za borbu protiv niske razine kisika.

"Hipoksija u tumorima se proučava desetljećima", rekao je Engleman. "Izvan je ičijeg znanja, uključujući i mene, da bi EPO u ovom kontekstu mogao raditi bilo što drugo osim služiti kao faktor rasta crvenih krvnih stanica."

Zaintrigirani, istraživači su se okrenuli postojećim bazama podataka kako bi potvrdili da su povišene razine EPO-a povezane s lošijim preživljavanjem ljudi s rakom jetre, bubrega, dojke, debelog crijeva i kože. Zatim su petljali sa sposobnošću tumorskih stanica da stvaraju EPO i bili su iznenađeni onim što se dogodilo u tumorima jetre životinja.

Otkrili su da su mutacije koje su dovele do razvoja hladnih tumora umjesto toga uzrokovale vruće tumore kada su tumori modificirani tako da nisu bili u stanju stvarati EPO. Nasuprot tome, vrući tumori koje je prije toga uspješno iskorijenio imunološki sustav napredovali su kada su projektirani tako da postignu povišene razine EPO.

Daljnja iscrpna istraživanja pokazala su da kod hladnih tumora tumorske stanice proizvode i izlučuju EPO, koji se veže na receptore na površini imunoloških stanica zvanih makrofagi. Makrofagi se zatim prebacuju na imunosupresivnu ulogu, tjerajući T-stanice koje mutiraju rak i kroteći njihovu aktivnost.

Važnost ovog EPO-moderiranog preslušavanja između tumorskih stanica i makrofaga jasno je demonstrirana kada su istraživači ispitivali kombinatorni učinak blokiranja EPO signalnog puta i anti-PD-1 puta istovremeno.

U ovim pokusima nijedan miš s hladnim tumorom jetre tretiran kontrolom ili anti-PD-1 nije živio više od osam tjedana nakon indukcije tumora. Nasuprot tome, 40% miševa s makrofagima nije moglo preživjeti EPO receptor nakon završetka eksperimenta 18 tjedana nakon indukcije tumora. Kada su miševi bez EPO receptora dobili anti-PD-1 tretman, sve su životinje preživjele tijekom trajanja eksperimenta.

"Lako je", rekao je Engleman. "Ako uklonite to EPO signaliziranje, bilo snižavanjem razine hormona ili blokiranjem receptora na makrofagima, ne samo da ćete dobiti smanjenje rasta tumora, već ćete dobiti i regresiju tumora zajedno s osjetljivošću na isporuku anti-PD-1."

Engleman i njegovi kolege sada dizajniraju tretmane koji ciljaju EPO signalizaciju kod raka kod ljudi. Nespecifično ciljanje na EPO protein može uzrokovati anemiju, za koju Engleman nagađa da bi mogla biti prihvatljiv kompromis za učinkovitu terapiju raka. Alternativni pristup je selektivno blokiranje EPO receptora na površini makrofaga kod raka.

"I dalje sam zadivljen ovim otkrićem", rekao je Engleman. "Neće svaki tumor reagirati na isti način, ali sam vrlo optimističan da će ovo otkriće dovesti do snažnih novih terapija raka."

Istraživači iz New York Blood Centera i farmaceutske tvrtke Immunedge Inc. pridonijeli su istraživanju.

Studiju je financirao Nacionalni institut za zdravlje (potpore R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 i P01HL149626).

Chiu je suosnivač tvrtke Immunedge Inc. Engleman je osnivač, dioničar i član uprave tvrtke Immunedge Inc. Chiu i Engleman su izumitelji povezani sa Stanfordom PCT/US2023/063997 pod nazivom "Agonisti i antagonisti EPO receptora."

Izvori: