A fő szabályozó manipulálása megakadályozza a tumor növekedését egerekben

A fő szabályozó manipulálása megakadályozza a tumor növekedését egerekben

Egy közel 40 évvel ezelőtt azonosított fehérje a vörösvérsejt-termelést serkentő képessége miatt meglepő és kritikus szerepet játszik az immunrendszer rákkal szembeni válaszának csillapításában.

A fehérje aktivitásának blokkolása az egerek korábban "hideg" vagy immunrezisztens májdaganatait "forró" daganatokká változtatja, amelyek hemzsegnek a rákellenes immunsejtektől. Az immunterápiával kombinálva, amely tovább aktiválja ezeket az immunsejteket a rák ellen, a kezelés a meglévő májdaganatok teljes regressziójához vezetett a legtöbb egérben. A kezelt állatok a kísérlet időtartama alatt éltek. Ezzel szemben a kontroll állatok csak néhány hetet éltek túl.

Ez alapvető áttörés annak megértésében, hogy miként kapcsol ki az immunrendszer rák esetén. Nem is tudnék jobban izgatott lenni ettől a felfedezéstől, és remélem, hogy az általunk feltárt mechanizmust célzó kezelések gyorsan eljutnak az emberi kísérletekig. "

Edgar Engleman, MD, PhD, a patológia és az orvostudomány professzora

Engleman a kutatás vezető szerzője, amely április 24-én jelenik meg az internetenTudomány. David Kung-Chun Chiu, az alapéletet kutató kutató, PhD, a tanulmány vezető szerzője.

Valószínűleg sok ráktípusra alkalmazható

Noha a munkát egereken fejezték be, erős bizonyíték van arra, hogy a fehérje, az eritropoetin vagy az EPO hasonló szerepet játszik számos ráktípusban.

"A több mint egy évtizeddel ezelőtti kutatások kimutatták, hogy a vérszegénységben szenvedő rákos betegeknek EPO-t adni a vörösvérsejt-termelés serkentésére felgyorsítja a daganat növekedését" - mondta Engleman.

A vegyület annyira figyelemreméltó volt, hogy 2007-ben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság fekete doboz figyelmeztető címkét írt elő a gyógyszerhez, amely figyelmeztetett rákos betegeknél történő alkalmazására. A kutatók egyértelmű összefüggést is észleltek a betegek prognózisa és a természetesen előforduló EPO és receptora között a daganatban.

"Ezek a régi jelentések egyértelműen kimutatták, hogy minél több EPO vagy Epor volt a daganatokban, annál rosszabbak a betegek" - mondta Engleman. "De az EPO és a rák elleni immunitás közötti kapcsolatot korábban soha nem sikerült megállapítani. Valójában, mivel az EPO olyan jól bevált, mint a vörösvértestek növekedési faktora, hosszú időbe és sok kísérletbe telt, amíg meggyőztek bennünket arról, hogy az EPO alapvető szerepet játszik a rák elleni immunválasz gátlásában."

Chiu genomszerkesztési technikákat fejlesztett ki és tanulmányozott a májrák több egérmodelljének létrehozására, hogy tanulmányozza, hogyan alakulnak ki a májdaganatok, és hogyan reagálnak a kezelésre. Mindegyik modell összefoglalja az emberi májrák altípusaiban előforduló specifikus mutációkat, szövettanokat és a jóváhagyott terápiákra adott válaszokat. A daganatképződést vagy a májrákhoz kapcsolódó DNS-kódolt fehérjék kombinációjának injektálásával az állatok farokvénájába, vagy májráksejtek beültetésével az állatok májába indukálták.

A kutatókat az érdekelte, hogy milyen hatással van a rák növekedésére egy olyan általános immunterápia, amely a PD-1 nevű molekulát célozta meg az immunsejteken, az úgynevezett T-sejteken. A PD-1-hez való kötődés blokkolja a rákos sejtek azon képességét, hogy csillapítsák a T-sejt aktivitást. Az anti-PD-1 terápiákat, köztük a Keytruda néven forgalmazottat is, rutinszerűen alkalmazzák számos emberi ráktípus, köztük a melanoma, a Hodgkin-limfóma és a tüdőrák bizonyos típusainak kezelésére. Egyes esetekben megváltoztatták a betegek kimenetelét. Azonban a daganatok nagy többsége, beleértve a legtöbb máj-, hasnyálmirigy-, vastagbél-, emlő- és prosztatarákot, ellenáll a kezelésnek.

A kutatók azt találták, hogy az emberi májrákhoz hasonló mutációk egyes kombinációi olyan májdaganatok kialakulásához vezettek, amelyeket az immunrendszer nagyrészt figyelmen kívül hagyott, és immunrendszeri kiváltságossá vagy hideggé vált. Ezek a daganatok nem csökkentek, amikor az állatokat anti-PD-1-gyel kezelték, mivel kevés T-sejt volt jelen a daganatban.

A hideg daganatokkal ellentétben más mutációk forró vagy „gyulladt” daganatokat eredményeztek, amelyeket T-sejtek gyengítettek. Ezek a daganatok nagyon érzékenyek voltak az anti-PD1 kezelésre, amely a T-sejteket a rák megtámadására irányította.

A hideg daganatok váratlanul magasabb EPO-szintet mutattak a melegtumorokhoz képest. Ezt a növekedést valószínűleg az oxigénhiányos mikrokörnyezet okozza - ezt az állapotot hipoxiának nevezik -, amely a hideg daganatokban elterjedt. A hipoxia fehérjetermelést indukál a rákos sejtekben, ami viszont növeli az EPO termelését, hogy több vörösvérsejt jöjjön létre az alacsony oxigénszint leküzdése érdekében.

"A daganatokban előforduló hipoxiát évtizedek óta tanulmányozták" - mondta Engleman. "Senkinek, köztük én sem tudható, hogy az EPO ebben az összefüggésben bármi mást is tehet, mint a vörösvérsejtek növekedési faktoraként."

A kutatók érdeklődve a meglévő adatbázisokhoz fordultak annak megerősítésére, hogy az emelkedett EPO-szint összefüggésben áll a máj-, vese-, emlő-, vastagbél- és bőrrákos betegek rosszabb túlélésével. Ezután a tumorsejtek EPO-termelő képességével foglalkoztak, és meglepődtek azon, ami az állatok májdaganatában történt.

Azt találták, hogy azok a mutációk, amelyek hidegtumorok kialakulásához vezettek, ehelyett melegdaganatokat okoztak, amikor a daganatokat úgy módosították, hogy nem tudtak EPO-t termelni. Ezzel szemben az immunrendszer által korábban sikeresen kiirtott forró daganatok akkor virágoztak, ha megemelkedett az EPO szintje.

További kimerítő kutatások kimutatták, hogy hideg daganatokban a daganatsejtek EPO-t termelnek és választanak ki, amely a makrofágoknak nevezett immunsejtek felszínén lévő receptorokhoz kötődik. A makrofágok ezután immunszuppresszív szerepre váltanak, elriasztják a rákos mutációt okozó T-sejteket és megszelídítik tevékenységüket.

A tumorsejtek és a makrofágok közötti EPO-moderált áthallás fontossága egyértelműen bebizonyosodott, amikor a kutatók megvizsgálták az EPO jelátviteli útvonal és az anti-PD-1 útvonal egyidejű blokkolásának kombinatorikus hatását.

Ezekben a kísérletekben egyetlen hideg májdaganatban szenvedő, kontrollal vagy anti-PD-1-gyel kezelt egér sem élt nyolc hétnél tovább a tumor indukciója után. Ezzel szemben a makrofágokkal rendelkező egerek 40%-a nem tudta túlélni az EPO-receptort a kísérlet befejezése után 18 héttel a tumor indukciója után. Amikor az EPO-receptorral nem rendelkező egereket anti-PD-1 kezelésben részesítették, minden állat a kísérlet időtartama alatt élt.

– Könnyű – mondta Engleman. "Ha eltávolítja ezt az EPO-jelátvitelt, akár a hormonszint csökkentésével, akár a makrofágok receptorainak blokkolásával, nemcsak a tumornövekedés csökkenését éri el, hanem a tumor regresszióját, valamint az anti-PD-1 bejuttatására való érzékenységet."

Engleman és munkatársai jelenleg olyan kezeléseket terveznek, amelyek az EPO-jelátvitelt célozzák emberi rákos megbetegedések esetén. Az EPO fehérje nem specifikus célzása vérszegénységet okozhat, ami Engleman szerint elfogadható kompromisszum lehet a hatékony rákterápia szempontjából. Egy másik megközelítés az EPO-receptorok szelektív blokkolása a makrofágok felületén rák esetén.

„Továbbra is lenyűgözött ez a megállapítás” – mondta Engleman. "Nem minden daganat reagál egyformán, de nagyon optimista vagyok abban, hogy ez a felfedezés erőteljes új rákterápiákhoz fog vezetni."

A kutatásban közreműködtek a New York-i Vérközpont és az Immunedge Inc. gyógyszergyár kutatói.

A tanulmányt a National Institutes of Health finanszírozta (R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 és P01HL149626 támogatások).

Chiu az Immunedge Inc. társalapítója. Engleman az Immunedge Inc alapítója, részvényese és igazgatósági tagja. Chiu és Engleman az „EPO receptor agonisták és antagonisták” című PCT/US2023/063997 szabvány Stanfordhoz kötődő feltalálói.

Források: