Manipuliuojant pagrindiniu reguliatoriumi pelėms neleidžiama augti

Manipuliuojant pagrindiniu reguliatoriumi pelėms neleidžiama augti

Beveik prieš 40 metų identifikuotas baltymas dėl savo gebėjimo stimuliuoti raudonųjų kraujo kūnelių gamybą atlieka stebėtiną ir lemiamą vaidmenį slopinant imuninės sistemos atsaką į vėžį.

Blokuojant baltymų aktyvumą, anksčiau „šalti“ arba imunitetui atsparūs pelių kepenų navikai paverčia „karštais“ navikais, kuriuose gausu su vėžiu kovojančių imuninių ląstelių. Kartu su imunoterapija, kuri toliau aktyvina šias imunines ląsteles nuo vėžio, gydymas lėmė visišką esamų kepenų navikų regresiją daugumoje pelių. Gydyti gyvūnai išgyveno visą eksperimento laiką. Priešingai, kontroliniai gyvūnai išgyveno tik kelias savaites.

Tai esminis mūsų supratimo apie tai, kaip imuninė sistema išjungiama vėžiu, proveržis. Negaliu būti labiau susijaudinęs dėl šio atradimo ir tikiuosi, kad gydymas, nukreiptas į mūsų atrastą mechanizmą, greitai pereis į bandymus su žmonėmis. “

Edgaras Englmanas, medicinos mokslų daktaras, patologijos ir medicinos profesorius

Englemanas yra pagrindinis tyrimo autorius, kuris bus paskelbtas internete balandžio 24 dMokslas. Pagrindinis šio tyrimo autorius yra pagrindinio gyvenimo tyrinėtojas Davidas Kung-Chun Chiu, PhD.

Tikriausiai taikoma daugeliui vėžio tipų

Nors darbas buvo baigtas su pelėmis, yra tvirtų įrodymų, kad baltymas, eritropoetinas arba EPO atlieka panašų vaidmenį sergant daugeliu vėžio rūšių.

"Daugiau nei prieš dešimtmetį atlikti tyrimai parodė, kad EPO davimas vėžiu sergantiems pacientams, sergantiems anemija, siekiant paskatinti raudonųjų kraujo kūnelių gamybą, pagreitina naviko augimą", - sakė Engleman.

Šis junginys buvo toks pastebimas, kad 2007 m. Maisto ir vaistų administracija pareikalavo, kad ant vaisto būtų įspėjamoji etiketė „juodoji dėžė“, perspėjanti, kad jo negalima naudoti vėžiu sergantiems žmonėms. Tyrėjai taip pat pastebėjo aiškią koreliaciją tarp pacientų prognozės ir natūraliai atsirandančio EPO bei jo receptorių lygio navike.

„Šie seni pranešimai aiškiai parodė, kad kuo daugiau navikų buvo EPO ar Epor, tuo blogesni buvo pacientai“, – sakė Englemanas. "Tačiau ryšys tarp EPO ir vėžio imuniteto niekada nebuvo nustatytas anksčiau. Tiesą sakant, kadangi EPO yra taip gerai žinomas kaip raudonųjų kraujo kūnelių augimo faktorius, prireikė daug laiko ir daugybės eksperimentų, kad įtikintume mus, kad EPO atlieka esminį vaidmenį blokuojant imuninį atsaką į vėžį."

Chiu sukūrė ir studijavo genomo redagavimo metodus, kad sukurtų kelis kepenų vėžio modelius, kad ištirtų, kaip vystosi kepenų navikai ir kaip jie reaguoja į gydymą. Kiekvienas modelis apibendrina specifines mutacijas, histologiją ir atsaką į patvirtintus gydymo būdus, aptinkamus žmogaus kepenų vėžio potipiuose. Naviko susidarymas buvo sukeltas į gyvūnų uodegos veną suleidus DNR koduotų baltymų, susijusių su kepenų vėžiu, derinį arba implantuojant kepenų vėžio ląsteles į gyvūnų kepenis.

Tyrėjai domėjosi įprastos imunoterapijos, kuri buvo nukreipta į molekulę, vadinamą PD-1, į imunines ląsteles, vadinamas T ląstelėmis, poveikį vėžio augimui. Prisijungimas prie PD-1 blokuoja vėžio ląstelių gebėjimą slopinti T ląstelių aktyvumą. Anti-PD-1 terapija, įskaitant tą, kuri komerciškai parduodama kaip Keytruda, yra įprastai naudojama daugeliui žmonių vėžio tipų, įskaitant melanomą, Hodžkino limfomą ir kai kurių tipų plaučių vėžį, gydyti. Kai kuriais atvejais jie pakeitė pacientų rezultatus. Tačiau didžioji dauguma navikų, įskaitant daugumą kepenų, kasos, gaubtinės žarnos, krūties ir prostatos vėžio, yra atsparūs gydymui.

Tyrėjai išsiaiškino, kad kai kurie mutacijų deriniai, panašūs į žmogaus kepenų vėžį, paskatino kepenų navikų vystymąsi, kurių imuninė sistema iš esmės nepaisė, tapo privilegijuotu imunitetu arba šalta. Šie navikai nesumažėjo, kai gyvūnai buvo gydomi anti-PD-1, nes auglyje buvo nedaug T ląstelių.

Priešingai nei šalti navikai, kitos mutacijos sukėlė karštus arba „uždegimus“ navikus, kurie buvo susilpninti T ląstelėmis. Šie navikai buvo labai jautrūs anti-PD1 gydymui, kuris nukreipė T ląsteles pulti vėžį.

Netikėtai šaltų navikų EPO lygis padidėjo, palyginti su karštais navikais. Šį padidėjimą greičiausiai sukelia deguonies išeikvota mikroaplinka - būklė, vadinama hipoksija, paplitusi peršalimo navikuose. Hipoksija skatina baltymų gamybą vėžio ląstelėse, o tai savo ruožtu padidina EPO gamybą, kad susidarytų daugiau raudonųjų kraujo kūnelių, kad būtų kovojama su mažu deguonies kiekiu.

"Hipoksija augliuose buvo tiriama dešimtmečius", - sakė Englemanas. „Niekas nežino, įskaitant mane, kad EPO šiame kontekste galėtų daryti ką nors kita, nei tarnauti kaip raudonųjų kraujo kūnelių augimo faktorius.

Susidomėję mokslininkai kreipėsi į esamas duomenų bazes, kad patvirtintų, jog padidėjęs EPO lygis koreliuoja su prastesniu žmonių, sergančių kepenų, inkstų, krūties, gaubtinės žarnos ir odos vėžiu, išgyvenamumu. Tada jie susimąstė apie naviko ląstelių gebėjimą gaminti EPO ir buvo nustebinti tuo, kas atsitiko gyvūnų kepenų navikuose.

Jie nustatė, kad mutacijos, dėl kurių išsivystė šalti navikai, sukėlė karštus navikus, kai navikai buvo modifikuoti taip, kad jie negalėjo gaminti EPO. Priešingai, karštieji navikai, kuriuos anksčiau sėkmingai išnaikino imuninė sistema, klestėjo, kai buvo sukurti taip, kad būtų pasiektas padidėjęs EPO lygis.

Tolesni išsamūs tyrimai parodė, kad sergant peršalimo navikais naviko ląstelės gamina ir išskiria EPO, kuris jungiasi prie imuninių ląstelių, vadinamų makrofagais, paviršiuje esančių receptorių. Tada makrofagai pereina prie imunosupresinio vaidmens, atbaidydami vėžį mutuojančias T ląsteles ir sutramdydami jų veiklą.

Šio EPO saikingo susikirtimo tarp naviko ląstelių ir makrofagų svarba buvo aiškiai įrodyta, kai mokslininkai ištyrė kombinacinį EPO signalizacijos kelio ir anti-PD-1 kelio blokavimo efektą vienu metu.

Šių eksperimentų metu nė viena pelė su šaltais kepenų navikais, gydytų kontroliniu arba anti-PD-1, negyveno ilgiau nei aštuonias savaites po naviko sukėlimo. Priešingai, 40% pelių su makrofagais negalėjo išgyventi EPO receptorių po eksperimento pabaigos 18 savaičių po naviko indukcijos. Kai pelėms, neturinčioms EPO receptorių, buvo skirtas anti-PD-1 gydymas, visi gyvūnai gyveno visą eksperimento laiką.

„Tai paprasta“, - sakė Englemanas. „Jei pašalinsite tą EPO signalizaciją, sumažindami hormonų kiekį arba blokuodami makrofagų receptorius, ne tik sumažės naviko augimas, bet ir auglio regresija, taip pat jautrumas anti-PD-1 pristatymui.

Englemanas ir jo kolegos dabar kuria gydymo būdus, skirtus EPO signalizacijai sergant žmogaus vėžiu. Nespecifinis EPO baltymo nukreipimas gali sukelti anemiją, kuri, Engleman nuomone, gali būti priimtinas veiksmingo vėžio gydymo kompromisas. Alternatyvus būdas yra selektyviai blokuoti EPO receptorius ant vėžio makrofagų paviršių.

„Mane ir toliau stebina šis atradimas“, - sakė Englemanas. "Ne kiekvienas auglys reaguos taip pat, bet aš labai optimistiškai nusiteikęs, kad šis atradimas paskatins naujus galingus vėžio gydymo būdus."

Prie tyrimo prisidėjo mokslininkai iš Niujorko kraujo centro ir farmacijos bendrovės „Immunedge Inc.“.

Tyrimą finansavo Nacionaliniai sveikatos institutai (subsidijos R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 ir P01HL149626).

Chiu yra vienas iš Immunedge Inc įkūrėjų. Engleman yra Immunedge Inc įkūrėjas, akcininkas ir valdybos narys. Chiu ir Engleman yra su Stanfordu susiję PCT/US2023/063997, pavadinto „EPO receptorių agonistai ir antagonistai“, išradėjai.

Šaltiniai: