Manipulācijas ar galveno regulatoru novērš audzēja augšanu pelēm

Manipulācijas ar galveno regulatoru novērš audzēja augšanu pelēm

Proteīns, kas identificēts gandrīz pirms 40 gadiem, lai stimulētu sarkano asins šūnu veidošanos, spēlē pārsteidzošu un kritisku lomu imūnsistēmas reakcijas uz vēzi mazināšanā.

Proteīna aktivitātes bloķēšana pārvērš iepriekš "aukstos" vai imūnrezistentos aknu audzējus pelēm par "karstiem" audzējiem, kas pilni ar vēzi apkarojošām imūnšūnām. Apvienojumā ar imūnterapiju, kas vēl vairāk aktivizē šīs imūnās šūnas pret vēzi, ārstēšana izraisīja pilnīgu esošo aknu audzēju regresiju lielākajā daļā peļu. Apstrādātie dzīvnieki dzīvoja visu eksperimenta laiku. Turpretī kontroles dzīvnieki izdzīvoja tikai dažas nedēļas.

Tas ir būtisks sasniegums mūsu izpratnē par to, kā imūnsistēma tiek izslēgta vēža gadījumā. Es nevarētu būt vairāk sajūsmā par šo atklājumu, un es ceru, ka ārstēšana, kas vērsta uz mūsu atklāto mehānismu, ātri virzīsies uz izmēģinājumiem ar cilvēkiem. "

Edgars Englemans, MD, PhD, patoloģijas un medicīnas profesors

Englmens ir pētījuma galvenais autors, kas tiks publicēts tiešsaistē 24. aprīlīZinātne. Pamata dzīves pētniecības zinātnieks David Kung-Chun Chiu, PhD, ir pētījuma galvenais autors.

Iespējams, tas attiecas uz daudziem vēža veidiem

Lai gan darbs tika pabeigts ar pelēm, ir pārliecinoši pierādījumi, ka proteīnam, eritropoetīnam vai EPO ir līdzīga loma daudzu veidu vēža gadījumos.

"Pētījumi, kas veikti pirms vairāk nekā desmit gadiem, parādīja, ka EPO ievadīšana vēža slimniekiem ar anēmiju, lai stimulētu sarkano asins šūnu veidošanos, paātrina audzēja augšanu," sacīja Englemans.

Savienojums bija tik ievērojams, ka 2007. gadā Pārtikas un zāļu pārvalde pieprasīja šīm zālēm pievienot brīdinājuma marķējumu melnā kaste, brīdinot par to lietošanu cilvēkiem ar vēzi. Pētnieki arī redzēja skaidru korelāciju starp pacientu prognozi un dabiski sastopamā EPO un tā receptoru līmeni audzējā.

"Šie vecie ziņojumi skaidri parādīja, ka jo vairāk EPO vai Epor bija audzējos, jo sliktāk bija pacientiem," sacīja Englemans. "Bet saikne starp EPO un vēža imunitāti nekad iepriekš nav noskaidrota. Patiesībā, tā kā EPO ir tik labi izveidots kā sarkano asins šūnu augšanas faktors, bija nepieciešams ilgs laiks un daudzi eksperimenti, lai mūs pārliecinātu, ka EPO ir būtiska loma imūnās atbildes bloķēšanā pret vēzi."

Chiu izstrādāja un pētīja genoma rediģēšanas metodes, lai izveidotu vairākus aknu vēža peles modeļus, lai izpētītu, kā aknu audzēji attīstās un reaģē uz ārstēšanu. Katrs modelis apkopo specifiskas mutācijas, histoloģiju un reakciju uz apstiprinātām terapijām, kas konstatētas cilvēka aknu vēža apakštipos. Audzēja veidošanos izraisīja, dzīvnieku astes vēnā injicējot DNS kodētu proteīnu kombināciju, kas saistīta ar aknu vēzi, vai arī implantējot aknu vēža šūnas dzīvnieku aknās.

Pētniekus interesēja parastās imūnterapijas ietekme uz vēža augšanu, kuras mērķis bija molekula, ko sauc par PD-1, imūnās šūnās, ko sauc par T šūnām. Saistīšanās ar PD-1 bloķē vēža šūnu spēju slāpēt T šūnu aktivitāti. Anti-PD-1 terapijas, tostarp tādas, ko komerciāli tirgo ar nosaukumu Keytruda, parasti izmanto, lai ārstētu daudzu veidu cilvēku vēzi, tostarp melanomu, Hodžkina limfomu un dažus plaušu vēža veidus. Dažos gadījumos tie ir mainījuši pacienta rezultātus. Tomēr lielākā daļa audzēju, tostarp lielākā daļa aknu, aizkuņģa dziedzera, resnās zarnas, krūts un prostatas vēža, ir rezistenti pret ārstēšanu.

Pētnieki atklāja, ka dažas mutāciju kombinācijas, kas līdzīgas cilvēka aknu vēzim, izraisīja aknu audzēju attīstību, ko imūnsistēma lielākoties ignorēja, kļūstot par priviliģētu imūnsistēmu vai aukstu. Šie audzēji nesamazinājās, kad dzīvnieki tika ārstēti ar anti-PD-1, jo audzējā bija maz T šūnu.

Atšķirībā no aukstuma audzējiem, citas mutācijas izraisīja karstus vai “iekaisīgus” audzējus, kas tika novājināti ar T šūnām. Šie audzēji bija ļoti jutīgi pret anti-PD1 ārstēšanu, kas lika T šūnām uzbrukt vēzim.

Negaidīti aukstuma audzēji uzrādīja paaugstinātu EPO līmeni salīdzinājumā ar karstajiem audzējiem. Šo pieaugumu, iespējams, izraisa ar skābekli noplicināta mikrovide - stāvoklis, ko sauc par hipoksiju -, kas izplatīta saaukstēšanās audzējos. Hipoksija izraisa proteīnu veidošanos vēža šūnās, kas savukārt palielina EPO ražošanu, lai radītu vairāk sarkano asins šūnu, lai cīnītos pret zemo skābekļa līmeni.

"Audzēju hipoksija ir pētīta gadu desmitiem," sacīja Englemans. "Nevienam, tostarp man, nav zināms, ka EPO šajā kontekstā varētu darīt kaut ko citu, nevis kalpot kā sarkano asins šūnu augšanas faktors."

Interesanti, pētnieki pievērsās esošajām datubāzēm, lai apstiprinātu, ka paaugstināts EPO līmenis korelē ar sliktāku dzīvildzi cilvēkiem ar aknu, nieru, krūts, resnās zarnas un ādas vēzi. Pēc tam viņi pārdomāja audzēja šūnu spēju veidot EPO un bija pārsteigti par to, kas notika dzīvnieku aknu audzējos.

Viņi atklāja, ka mutācijas, kas bija izraisījušas aukstu audzēju attīstību, izraisīja karstos audzējus, kad audzēji tika modificēti tā, ka tie nespēja ražot EPO. Un otrādi, karstie audzēji, kurus imūnsistēma iepriekš bija veiksmīgi iznīcinājusi, uzplauka, ja tie tika izstrādāti, lai sasniegtu paaugstinātu EPO līmeni.

Turpmākie izsmeļoši pētījumi parādīja, ka saaukstēšanās audzējos audzēja šūnas ražo un izdala EPO, kas saistās ar receptoriem uz imūno šūnu virsmas, ko sauc par makrofāgiem. Pēc tam makrofāgi pāriet uz imūnsupresīvu lomu, atbaidot vēža mutācijas T šūnas un pieradinot to darbību.

Šīs EPO mērenās šķērsrunas nozīme starp audzēja šūnām un makrofāgiem tika skaidri parādīta, kad pētnieki pētīja kombinatorisko efektu, kas vienlaikus bloķē EPO signālu ceļu un anti-PD-1 ceļu.

Šajos eksperimentos neviena pele ar aukstiem aknu audzējiem, kas ārstēta ar kontroli vai anti-PD-1, nedzīvoja vairāk nekā astoņas nedēļas pēc audzēja indukcijas. Turpretim 40% peļu ar makrofāgiem nespēja izdzīvot EPO receptoru ietekmē pēc eksperimenta pārtraukšanas 18 nedēļas pēc audzēja indukcijas. Kad pelēm, kurām nebija EPO receptoru, tika veikta anti-PD-1 ārstēšana, visi dzīvnieki dzīvoja visu eksperimenta laiku.

"Tas ir vienkārši," sacīja Englmens. "Ja jūs noņemat šo EPO signālu, vai nu pazeminot hormonu līmeni, vai bloķējot makrofāgu receptorus, jūs ne tikai saņemat audzēja augšanas samazināšanos, bet arī audzēja regresiju, kā arī jutību pret anti-PD-1 piegādi."

Engleman un viņa kolēģi tagad izstrādā ārstēšanu, kas vērsta uz EPO signalizāciju cilvēka vēža gadījumā. Nespecifiska mērķēšana uz EPO proteīnu var izraisīt anēmiju, kas, pēc Englemana domām, var būt pieņemams kompromiss efektīvai vēža terapijai. Alternatīva pieeja ir selektīvi bloķēt EPO receptorus uz makrofāgu virsmām vēža gadījumā.

"Es joprojām esmu pārsteigts par šo atradumu," sacīja Englemans. "Ne katrs audzējs reaģēs vienādi, bet es esmu ļoti optimistisks, ka šis atklājums novedīs pie jaudīgām jaunām vēža terapijām."

Pētījumā piedalījās pētnieki no Ņujorkas Asins centra un farmācijas uzņēmuma Immunedge Inc.

Pētījumu finansēja Nacionālie veselības institūti (dotācijas R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 un P01HL149626).

Čiu ir Immunedge Inc līdzdibinātājs. Englmens ir Immunedge Inc dibinātājs, akcionārs un valdes loceklis. Čiu un Englmens ir ar Stenfordu saistīti dokumenta PCT/US2023/063997 ar nosaukumu “EPO receptoru agonisti un antagonisti” izgudrotāji.

Avoti: