Het manipuleren van een hoofdregulator voorkomt tumorgroei bij muizen

Het manipuleren van een hoofdregulator voorkomt tumorgroei bij muizen

Een eiwit dat bijna veertig jaar geleden werd geïdentificeerd vanwege zijn vermogen om de productie van rode bloedcellen te stimuleren, speelt een verrassende en cruciale rol bij het temperen van de reactie van het immuunsysteem op kanker.

Het blokkeren van de activiteit van het eiwit verandert voorheen ‘koude’ of immuunresistente levertumoren bij muizen in ‘hete’ tumoren vol met kankerbestrijdende immuuncellen. Gecombineerd met immunotherapie, die deze immuuncellen verder activeert tegen de kanker, leidde de behandeling bij de meeste muizen tot volledige regressie van bestaande levertumoren. Behandelde dieren leefden gedurende de duur van het experiment. Daarentegen overleefden controledieren slechts een paar weken.

Dit is een fundamentele doorbraak in ons begrip van hoe het immuunsysteem wordt uitgeschakeld bij kanker. Ik zou niet enthousiaster kunnen zijn over deze ontdekking, en ik hoop dat behandelingen die zich richten op het mechanisme dat we hebben ontdekt, snel zullen worden toegepast op proeven op mensen. “

Edgar Engleman, MD, PhD, hoogleraar pathologie en geneeskunde

Engleman is de hoofdauteur van het onderzoek, dat op 24 april online zal worden gepubliceerdWetenschap. Basic Life-onderzoeker David Kung-Chun Chiu, PhD, is de hoofdauteur van het onderzoek.

Waarschijnlijk van toepassing op vele soorten kanker

Hoewel het werk bij muizen is voltooid, zijn er sterke aanwijzingen dat het eiwit, erytropoëtine of EPO, een vergelijkbare rol speelt bij veel soorten kanker.

“Onderzoek van meer dan tien jaar geleden heeft aangetoond dat het geven van EPO aan kankerpatiënten met bloedarmoede om de productie van rode bloedcellen te stimuleren de tumorgroei versnelt”, aldus Engleman.

De stof was zo opmerkelijk dat de Food and Drug Administration in 2007 een black box-waarschuwingslabel voor het medicijn eiste, waarin werd gewaarschuwd tegen het gebruik ervan bij mensen met kanker. De onderzoekers zagen ook een duidelijke correlatie tussen de prognose van patiënten en de niveaus van natuurlijk voorkomend EPO en zijn receptor in de tumor.

“Deze oude rapporten lieten duidelijk zien dat hoe meer EPO of Epor er in de tumoren zat, hoe slechter de patiënten waren,” zei Engleman. "Maar het verband tussen EPO en de immuniteit tegen kanker is nog nooit eerder vastgesteld. Omdat EPO zo goed ingeburgerd is als groeifactor voor rode bloedcellen, duurde het lang en veel experimenten om ons ervan te overtuigen dat EPO een fundamentele rol speelt bij het blokkeren van de immuunrespons op kanker."

Chiu ontwikkelde en bestudeerde genoombewerkingstechnieken om meerdere muismodellen van leverkanker te creëren om te bestuderen hoe levertumoren zich ontwikkelen en reageren op de behandeling. Elk model recapituleert specifieke mutaties, histologie en respons op goedgekeurde therapieën die worden aangetroffen in subtypes van menselijke leverkanker. Tumorvorming werd geïnduceerd door ofwel een combinatie van DNA-gecodeerde eiwitten geassocieerd met leverkanker in de staartader van de dieren te injecteren, ofwel door leverkankercellen in de levers van de dieren te implanteren.

De onderzoekers waren geïnteresseerd in het effect op de kankergroei van een veel voorkomende immunotherapie die zich richtte op een molecuul genaamd PD-1 op immuuncellen die T-cellen worden genoemd. Binding aan PD-1 blokkeert het vermogen van kankercellen om de T-celactiviteit te temperen. Anti-PD-1-therapieën, waaronder een die commercieel op de markt wordt gebracht als Keytruda, worden routinematig gebruikt voor de behandeling van vele soorten kanker bij de mens, waaronder melanoom, Hodgkin-lymfoom en sommige soorten longkanker. In sommige gevallen hebben ze de uitkomsten voor de patiënt veranderd. Een grote meerderheid van de tumoren, waaronder de meeste lever-, pancreas-, colon-, borst- en prostaatkankers, zijn echter resistent tegen behandeling.

De onderzoekers ontdekten dat sommige combinaties van mutaties, vergelijkbaar met menselijke leverkanker, leidden tot de ontwikkeling van levertumoren die grotendeels door het immuunsysteem werden genegeerd en immuunbevoorrecht of koud werden. Deze tumoren slonken niet toen de dieren werden behandeld met anti-PD-1, omdat er weinig T-cellen in de tumor aanwezig waren.

In tegenstelling tot de koude tumoren resulteerden andere mutaties in hete of ‘ontstoken’ tumoren die verzwakt waren met T-cellen. Deze tumoren waren zeer gevoelig voor anti-PD1-behandeling, die de T-cellen ertoe aanzette de kanker aan te vallen.

Onverwacht vertoonden de koude tumoren verhoogde EPO-niveaus vergeleken met hete tumoren. Deze toename wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de zuurstofarme micro-omgeving – een aandoening die hypoxie wordt genoemd – die veel voorkomt bij koude tumoren. Hypoxie induceert de productie van eiwitten in kankercellen, die op hun beurt de productie van EPO verhogen om meer rode bloedcellen aan te maken om de lage zuurstofniveaus te bestrijden.

“Hypoxie bij tumoren wordt al tientallen jaren bestudeerd,” zei Engleman. "Het gaat buiten ieders medeweten, inclusief mij, dat EPO in deze context iets anders zou kunnen doen dan dienen als groeifactor voor rode bloedcellen."

Geïntrigeerd wendden de onderzoekers zich tot bestaande databases om te bevestigen dat verhoogde EPO-niveaus correleren met een slechtere overleving bij mensen met lever-, nier-, borst-, darm- en huidkanker. Vervolgens sleutelden ze aan het vermogen van de tumorcellen om EPO te maken en waren verbaasd over wat er gebeurde in de levertumoren van de dieren.

Ze ontdekten dat mutaties die tot de ontwikkeling van koude tumoren hadden geleid, in plaats daarvan hete tumoren veroorzaakten toen de tumoren zodanig werden aangepast dat ze geen EPO konden maken. Omgekeerd bloeiden hete tumoren die voorheen met succes door het immuunsysteem waren uitgeroeid, wanneer ze werden ontworpen om verhoogde niveaus van EPO te bereiken.

Verder uitgebreid onderzoek toonde aan dat tumorcellen bij koude tumoren EPO produceren en afscheiden, dat zich bindt aan receptoren op het oppervlak van immuuncellen die macrofagen worden genoemd. De macrofagen schakelen vervolgens over naar een immunosuppressieve rol, waardoor kankermuterende T-cellen worden afgeschrikt en hun activiteit wordt getemd.

Het belang van deze door EPO gemodereerde overspraak tussen tumorcellen en macrofagen werd duidelijk aangetoond toen de onderzoekers het combinatorische effect onderzochten van het gelijktijdig blokkeren van de EPO-signaleringsroute en de anti-PD-1-route.

In deze experimenten leefden geen muizen met koude levertumoren behandeld met controle of anti-PD-1 langer dan acht weken na tumorinductie. Daarentegen was 40% van de muizen met macrofagen niet in staat de EPO-receptor te overleven na beëindiging van het experiment 18 weken na tumorinductie. Toen muizen zonder de EPO-receptor een anti-PD-1-behandeling kregen, leefden alle dieren gedurende de duur van het experiment.

‘Het is gemakkelijk,’ zei Engleman. “Als je die EPO-signalering verwijdert, hetzij door de hormoonspiegels te verlagen, hetzij door de receptoren op de macrofagen te blokkeren, krijg je niet alleen een vermindering van de tumorgroei, maar krijg je ook tumorregressie en gevoeligheid voor de afgifte van anti-PD-1.”

Engleman en zijn collega's ontwerpen nu behandelingen die zich richten op EPO-signalering bij menselijke kankers. Het niet-specifiek richten op het EPO-eiwit kan bloedarmoede veroorzaken, wat volgens Engleman een acceptabel compromis kan zijn voor effectieve kankertherapie. Een alternatieve benadering is het selectief blokkeren van de EPO-receptoren op de oppervlakken van macrofagen bij kanker.

"Ik blijf verbaasd over deze bevinding", zei Engleman. “Niet elke tumor zal op dezelfde manier reageren, maar ik ben zeer optimistisch dat deze ontdekking zal leiden tot krachtige nieuwe kankertherapieën.”

Onderzoekers van het New York Blood Center en het farmaceutische bedrijf Immunedge Inc. werkten mee aan het onderzoek.

De studie werd gefinancierd door de National Institutes of Health (subsidies R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 en P01HL149626).

Chiu is medeoprichter van Immunedge Inc. Engleman is oprichter, aandeelhouder en bestuurslid van Immunedge Inc. Chiu en Engleman zijn aan Stanford gelieerde uitvinders van PCT/US2023/063997 getiteld “EPO receptor agonists and antagonists.”

Bronnen: