Manipular um regulador mestre previne o crescimento de tumores em camundongos

Manipular um regulador mestre previne o crescimento de tumores em camundongos

Uma proteína identificada há quase 40 anos pela sua capacidade de estimular a produção de glóbulos vermelhos desempenha um papel surpreendente e crítico no abrandamento da resposta do sistema imunitário ao cancro.

O bloqueio da atividade da proteína transforma tumores hepáticos anteriormente “frios” ou imunorresistentes em camundongos em tumores “quentes” repletos de células imunológicas que combatem o câncer. Combinado com a imunoterapia, que activa ainda mais estas células imunitárias contra o cancro, o tratamento levou à regressão completa dos tumores hepáticos existentes na maioria dos ratos. Os animais tratados viveram durante todo o experimento. Em contraste, os animais de controlo sobreviveram apenas algumas semanas.

Este é um avanço fundamental na nossa compreensão de como o sistema imunológico é desligado no câncer. Eu não poderia estar mais entusiasmado com esta descoberta e espero que os tratamentos direcionados ao mecanismo que descobrimos avancem rapidamente para testes em humanos. “

Edgar Engleman, MD, PhD, professor de patologia e medicina

Engleman é o principal autor da pesquisa, que será publicada on-line em 24 de abril emCiência. O cientista pesquisador da Basic Life David Kung-Chun Chiu, PhD, é o principal autor do estudo.

Provavelmente aplicável a muitos tipos de câncer

Embora o trabalho tenha sido concluído em ratos, há fortes evidências de que a proteína, eritropoietina, ou EPO, desempenha um papel semelhante em muitos tipos de cancro.

“Pesquisas realizadas há mais de uma década mostraram que administrar EPO a pacientes com câncer e anemia para estimular a produção de glóbulos vermelhos acelera o crescimento do tumor”, disse Engleman.

O composto era tão notável que, em 2007, a Food and Drug Administration exigiu uma caixa preta de advertência para o medicamento, alertando contra o seu uso em pessoas com câncer. Os investigadores também observaram uma correlação clara entre o prognóstico dos pacientes e os níveis de EPO que ocorre naturalmente e do seu receptor no tumor.

“Esses relatórios antigos mostraram claramente que quanto mais EPO ou Epor havia nos tumores, piores eram os pacientes”, disse Engleman. "Mas a ligação entre a EPO e a imunidade ao cancro nunca foi estabelecida antes. Na verdade, como a EPO está tão bem estabelecida como factor de crescimento dos glóbulos vermelhos, foram necessários muito tempo e muitas experiências para nos convencer de que a EPO desempenha um papel fundamental no bloqueio da resposta imunitária ao cancro."

Chiu desenvolveu e estudou técnicas de edição de genoma para criar vários modelos de câncer de fígado em ratos para estudar como os tumores de fígado se desenvolvem e respondem ao tratamento. Cada modelo recapitula mutações específicas, histologia e resposta a terapias aprovadas encontradas em subtipos de câncer de fígado humano. A formação de tumores foi induzida pela injeção de uma combinação de proteínas codificadas por DNA associadas ao câncer de fígado na veia da cauda dos animais ou pela implantação de células cancerígenas do fígado nos fígados dos animais.

Os pesquisadores estavam interessados ​​no efeito sobre o crescimento do câncer de uma imunoterapia comum que tinha como alvo uma molécula chamada PD-1 em células do sistema imunológico chamadas células T. A ligação ao PD-1 bloqueia a capacidade das células cancerosas de diminuir a atividade das células T. As terapias anti-PD-1, incluindo uma comercializada comercialmente como Keytruda, são usadas rotineiramente para tratar muitos tipos de câncer humano, incluindo melanoma, linfoma de Hodgkin e alguns tipos de câncer de pulmão. Em alguns casos, eles mudaram os resultados dos pacientes. No entanto, a grande maioria dos tumores, incluindo a maioria dos cancros do fígado, pâncreas, cólon, mama e próstata, são resistentes ao tratamento.

Os pesquisadores descobriram que algumas combinações de mutações, semelhantes ao câncer de fígado humano, levaram ao desenvolvimento de tumores hepáticos que foram amplamente ignorados pelo sistema imunológico, tornando-se imunoprivilegiados ou resfriados. Estes tumores não diminuíram quando os animais foram tratados com anti-PD-1 porque havia poucas células T presentes no tumor.

Em contraste com os tumores frios, outras mutações resultaram em tumores quentes ou “inflamados” que foram enfraquecidos pelas células T. Estes tumores eram altamente sensíveis ao tratamento anti-PD1, que direcionou as células T para atacar o câncer.

Inesperadamente, os tumores frios apresentaram níveis aumentados de EPO em comparação com os tumores quentes. Este aumento é provavelmente causado pelo microambiente pobre em oxigênio – uma condição chamada hipóxia – prevalente em tumores resfriados. A hipóxia induz a produção de proteínas nas células cancerosas, que por sua vez aumentam a produção de EPO para criar mais glóbulos vermelhos para combater os baixos níveis de oxigênio.

“A hipóxia em tumores tem sido estudada há décadas”, disse Engleman. “Está além do conhecimento de qualquer pessoa, inclusive eu, que a EPO, neste contexto, poderia estar fazendo outra coisa senão servir como fator de crescimento para os glóbulos vermelhos”.

Intrigados, os investigadores recorreram às bases de dados existentes para confirmar que níveis elevados de EPO se correlacionam com uma menor sobrevivência em pessoas com cancro do fígado, rim, mama, cólon e pele. Eles então mexeram na capacidade das células tumorais de produzir EPO e ficaram surpresos com o que aconteceu nos tumores hepáticos dos animais.

Eles descobriram que as mutações que levaram ao desenvolvimento de tumores frios, em vez disso, causaram tumores quentes quando os tumores foram modificados para que fossem incapazes de produzir EPO. Por outro lado, os tumores quentes que já haviam sido erradicados com sucesso pelo sistema imunológico prosperaram quando projetados para atingir níveis elevados de EPO.

Outras pesquisas exaustivas mostraram que em tumores resfriados, as células tumorais produzem e secretam EPO, que se liga a receptores na superfície das células do sistema imunológico chamados macrófagos. Os macrófagos então mudam para um papel imunossupressor, espantando as células T mutantes do câncer e controlando sua atividade.

A importância deste crosstalk moderado pela EPO entre células tumorais e macrófagos foi claramente demonstrada quando os investigadores examinaram o efeito combinatório do bloqueio da via de sinalização da EPO e da via anti-PD-1 simultaneamente.

Nestas experiências, nenhum rato com tumores hepáticos frios tratados com controlo ou anti-PD-1 viveu mais de oito semanas após a indução do tumor. Em contraste, 40% dos ratos com macrófagos foram incapazes de sobreviver ao receptor de EPO após o término do experimento, 18 semanas após a indução do tumor. Quando os ratos sem o receptor EPO receberam tratamento anti-PD-1, todos os animais sobreviveram durante o experimento.

“É fácil”, disse Engleman. “Se você remover a sinalização da EPO, seja diminuindo os níveis hormonais ou bloqueando os receptores nos macrófagos, você não apenas obterá uma redução no crescimento do tumor, mas também obterá a regressão do tumor junto com a sensibilidade à entrega de anti-PD-1.”

Engleman e seus colegas estão agora desenvolvendo tratamentos direcionados à sinalização da EPO em cânceres humanos. O direcionamento inespecífico da proteína EPO pode causar anemia, o que Engleman especula pode ser um compromisso aceitável para uma terapia eficaz do câncer. Uma abordagem alternativa é bloquear seletivamente os receptores de EPO nas superfícies dos macrófagos no câncer.

“Continuo impressionado com esta descoberta”, disse Engleman. “Nem todos os tumores responderão da mesma forma, mas estou muito optimista de que esta descoberta levará a novas e poderosas terapias contra o cancro”.

Pesquisadores do Hemocentro de Nova York e da empresa farmacêutica Immunedge Inc. contribuíram para a pesquisa.

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 e P01HL149626).

Chiu é cofundador da Immunedge Inc. Engleman é fundador, acionista e membro do conselho da Immunedge Inc. Chiu e Engleman são inventores afiliados a Stanford do documento PCT/US2023/063997 intitulado “Agonistas e antagonistas do receptor de EPO”.

Fontes: