Manipularea unui regulator principal previne creșterea tumorii la șoareci

Manipularea unui regulator principal previne creșterea tumorii la șoareci

O proteină identificată în urmă cu aproape 40 de ani pentru capacitatea sa de a stimula producția de celule roșii din sânge joacă un rol surprinzător și critic în atenuarea răspunsului sistemului imunitar la cancer.

Blocarea activității proteinei transformă tumorile hepatice anterior „reci” sau rezistente la imun la șoareci în tumori „fierbinte” pline de celule imunitare care luptă împotriva cancerului. Combinat cu imunoterapia, care activează în continuare aceste celule imunitare împotriva cancerului, tratamentul a condus la regresia completă a tumorilor hepatice existente la majoritatea șoarecilor. Animalele tratate au trăit pe toată durata experimentului. În schimb, animalele de control au supraviețuit doar câteva săptămâni.

Aceasta este o descoperire fundamentală în înțelegerea noastră a modului în care sistemul imunitar este oprit în cancer. Nu aș putea fi mai încântat de această descoperire și sper că tratamentele care vizează mecanismul descoperit de noi vor trece rapid la testele pe oameni. „

Edgar Engleman, MD, PhD, profesor de patologie și medicină

Engleman este autorul principal al cercetării, care va fi publicată online pe 24 aprilie înŞtiinţă. Cercetătorul de cercetare Basic Life David Kung-Chun Chiu, dr., este autorul principal al studiului.

Se aplică probabil multor tipuri de cancer

Deși munca a fost finalizată la șoareci, există dovezi puternice că proteina, eritropoietina sau EPO, joacă un rol similar în multe tipuri de cancer.

„Cercetarile de acum mai bine de un deceniu au aratat ca administrarea de EPO pacientilor cu cancer cu anemie pentru a stimula productia de globule rosii accelereaza cresterea tumorii”, a spus Engleman.

Compusul a fost atât de notabil încât în ​​2007 Food and Drug Administration a cerut o etichetă de avertizare cutie neagră pentru medicament, avertizând împotriva utilizării acestuia la persoanele cu cancer. Cercetătorii au observat, de asemenea, o corelație clară între prognosticul pacienților și nivelurile de EPO care apar în mod natural și receptorul său din tumoare.

„Aceste rapoarte vechi au arătat în mod clar că, cu cât mai mult EPO sau Epor era în tumori, cu atât pacienții erau mai rele”, a spus Engleman. „Dar legătura dintre EPO și imunitatea cancerului nu a fost niciodată stabilită înainte. De fapt, pentru că EPO este atât de bine stabilit ca factor de creștere pentru celulele roșii din sânge, a fost nevoie de mult timp și de multe experimente pentru a ne convinge că EPO joacă un rol fundamental în blocarea răspunsului imun la cancer”.

Chiu a dezvoltat și studiat tehnici de editare a genomului pentru a crea mai multe modele de șoarece de cancer hepatic pentru a studia modul în care tumorile hepatice se dezvoltă și răspund la tratament. Fiecare model recapitulează mutații specifice, histologie și răspuns la terapiile aprobate găsite în subtipurile de cancer hepatic uman. Formarea tumorii a fost indusă fie prin injectarea unei combinații de proteine ​​codificate de ADN asociate cu cancerul hepatic în vena coadă a animalelor, fie prin implantarea celulelor canceroase hepatice în ficatul animalelor.

Cercetătorii au fost interesați de efectul asupra creșterii cancerului al unei imunoterapii comune care a vizat o moleculă numită PD-1 asupra celulelor imune numite celule T. Legarea de PD-1 blochează capacitatea celulelor canceroase de a reduce activitatea celulelor T. Terapiile anti-PD-1, inclusiv una comercializată sub numele de Keytruda, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata multe tipuri de cancere umane, inclusiv melanomul, limfomul Hodgkin și unele tipuri de cancer pulmonar. În unele cazuri, au schimbat rezultatele pacientului. Cu toate acestea, marea majoritate a tumorilor, inclusiv majoritatea cancerelor hepatice, pancreatice, de colon, de sân și de prostată, sunt rezistente la tratament.

Cercetătorii au descoperit că unele combinații de mutații, asemănătoare cancerului de ficat uman, au dus la dezvoltarea unor tumori hepatice care au fost în mare măsură ignorate de sistemul imunitar, devenind privilegiate imunitare sau rece. Aceste tumori nu s-au micșorat când animalele au fost tratate cu anti-PD-1, deoarece erau puține celule T prezente în tumoră.

Spre deosebire de tumorile reci, alte mutații au dus la tumori fierbinți sau „inflamate” care au fost slăbite cu celule T. Aceste tumori au fost foarte sensibile la tratamentul anti-PD1, care a direcționat celulele T să atace cancerul.

În mod neașteptat, tumorile reci au prezentat niveluri crescute de EPO în comparație cu tumorile fierbinți. Această creștere este probabil cauzată de micromediul epuizat de oxigen - o afecțiune numită hipoxie - predominant în tumorile reci. Hipoxia induce producerea de proteine ​​în celulele canceroase, care la rândul lor cresc producția de EPO pentru a crea mai multe globule roșii pentru a combate nivelul scăzut de oxigen.

„Hipoxia în tumori a fost studiată de zeci de ani”, a spus Engleman. „Este dincolo de cunoștințele oricui, inclusiv pe mine, că EPO în acest context ar putea face altceva decât să servească drept factor de creștere pentru celulele roșii din sânge”.

Intrigați, cercetătorii au apelat la bazele de date existente pentru a confirma că nivelurile crescute de EPO se corelează cu o supraviețuire mai slabă la persoanele cu cancer la ficat, rinichi, sân, colon și piele. Apoi s-au chinuit cu capacitatea celulelor tumorale de a produce EPO și au fost surprinși de ceea ce s-a întâmplat în tumorile hepatice ale animalelor.

Ei au descoperit că mutațiile care au condus la dezvoltarea tumorilor reci au provocat, în schimb, tumori fierbinți atunci când tumorile au fost modificate, astfel încât acestea nu au putut produce EPO. În schimb, tumorile fierbinți care fuseseră anterior eradicate cu succes de sistemul imunitar au prosperat atunci când au fost concepute pentru a atinge niveluri ridicate de EPO.

Alte cercetări exhaustive au arătat că în tumorile reci, celulele tumorale produc și secretă EPO, care se leagă de receptorii de pe suprafața celulelor imune numite macrofage. Macrofagele trec apoi la un rol imunosupresor, speriandu-le celulele T cu mutatii canceroase si imblanzindu-le activitatea.

Importanța acestei diafonie moderată de EPO între celulele tumorale și macrofage a fost demonstrată în mod clar atunci când cercetătorii au examinat efectul combinatoriu de blocare a căii de semnalizare EPO și a căii anti-PD-1 simultan.

În aceste experimente, niciun șoarece cu tumori hepatice reci tratate cu control sau anti-PD-1 nu a trăit mai mult de opt săptămâni după inducerea tumorii. În schimb, 40% dintre șoarecii cu macrofage nu au putut supraviețui receptorului EPO după terminarea experimentului la 18 săptămâni după inducerea tumorii. Când șoarecii care nu aveau receptorul EPO au primit tratament anti-PD-1, toate animalele au trăit pe durata experimentului.

„Este ușor”, a spus Engleman. „Dacă eliminați acea semnalizare EPO, fie prin scăderea nivelurilor hormonale, fie prin blocarea receptorilor de pe macrofage, nu numai că veți obține o reducere a creșterii tumorii, dar veți obține regresie tumorală împreună cu sensibilitatea la livrarea anti-PD-1.”

Engleman și colegii săi proiectează acum tratamente care vizează semnalizarea EPO în cancerele umane. Vizarea nespecifică a proteinei EPO poate provoca anemie, despre care Engleman speculează că poate fi un compromis acceptabil pentru terapia eficientă a cancerului. O abordare alternativă este blocarea selectivă a receptorilor EPO de pe suprafețele macrofagelor în cancer.

„Continuu să fiu uimit de această descoperire”, a spus Engleman. „Nu toate tumorile vor răspunde la fel, dar sunt foarte optimist că această descoperire va duce la noi terapii puternice pentru cancer.”

Cercetătorii de la New York Blood Center și de la compania farmaceutică Immunedge Inc. au contribuit la cercetare.

Studiul a fost finanțat de National Institutes of Health (granturi R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 și P01HL149626).

Chiu este un co-fondator al Immunedge Inc. Engleman este fondator, acţionar şi membru al consiliului de administraţie al Immunedge Inc. Chiu şi Engleman sunt inventatori afiliaţi la Stanford ai PCT/US2023/063997 intitulat „Agonişti şi antagonişti ai receptorilor EPO”.

Surse: