Manipulácia s hlavným regulátorom zabraňuje rastu nádoru u myší

Manipulácia s hlavným regulátorom zabraňuje rastu nádoru u myší

Proteín identifikovaný takmer pred 40 rokmi pre svoju schopnosť stimulovať tvorbu červených krviniek hrá prekvapujúcu a rozhodujúcu úlohu pri tlmení reakcie imunitného systému na rakovinu.

Blokovanie aktivity proteínu premení predtým "studené" alebo imunitne rezistentné pečeňové nádory u myší na "horúce" nádory, ktoré sa hemžia imunitnými bunkami bojujúcimi proti rakovine. V kombinácii s imunoterapiou, ktorá ďalej aktivuje tieto imunitné bunky proti rakovine, viedla liečba u väčšiny myší k úplnej regresii existujúcich nádorov pečene. Ošetrené zvieratá žili počas trvania experimentu. Naproti tomu kontrolné zvieratá prežili len niekoľko týždňov.

Ide o zásadný prelom v našom chápaní toho, ako sa pri rakovine vypína imunitný systém. Nemohol som byť viac nadšený týmto objavom a dúfam, že liečba zameraná na mechanizmus, ktorý sme odhalili, rýchlo postúpia k ľudským skúškam. “

Edgar Engleman, MD, PhD, profesor patológie a medicíny

Engleman je hlavným autorom výskumu, ktorý bude zverejnený online 24. aprílaVeda. Vedec výskumu základného života David Kung-Chun Chiu, PhD, je hlavným autorom štúdie.

Pravdepodobne použiteľné pri mnohých typoch rakoviny

Hoci práca bola dokončená na myšiach, existujú silné dôkazy, že proteín, erytropoetín alebo EPO, hrá podobnú úlohu pri mnohých typoch rakoviny.

„Výskum spred viac ako desiatich rokov ukázal, že podávanie EPO pacientom s rakovinou s anémiou na stimuláciu tvorby červených krviniek urýchľuje rast nádoru,“ povedal Engleman.

Zlúčenina bola taká pozoruhodná, že v roku 2007 Úrad pre potraviny a liečivá požadoval pre liek varovný štítok čiernej skrinky, ktorý varoval pred jeho používaním u ľudí s rakovinou. Výskumníci tiež videli jasnú koreláciu medzi prognózou pacientov a hladinami prirodzene sa vyskytujúceho EPO a jeho receptora v nádore.

"Tieto staré správy jasne ukázali, že čím viac EPO alebo Epor bolo v nádoroch, tým horší boli pacienti," povedal Engleman. "Spojenie medzi EPO a rakovinovou imunitou však nebolo nikdy predtým preukázané. V skutočnosti, pretože EPO je tak dobre zavedený ako rastový faktor pre červené krvinky, trvalo dlho a veľa experimentov, kým nás presvedčili, že EPO hrá zásadnú úlohu pri blokovaní imunitnej odpovede na rakovinu."

Chiu vyvinul a študoval techniky úpravy genómu na vytvorenie viacerých myších modelov rakoviny pečene, aby študoval, ako sa nádory pečene vyvíjajú a reagujú na liečbu. Každý model rekapituluje špecifické mutácie, histológiu a odpoveď na schválené terapie nachádzajúce sa v podtypoch ľudských rakovín pečene. Tvorba nádoru bola vyvolaná buď injekciou kombinácie DNA-kódovaných proteínov spojených s rakovinou pečene do chvostovej žily zvierat alebo implantáciou buniek rakoviny pečene do pečene zvierat.

Vedci sa zaujímali o vplyv bežnej imunoterapie zameranej na molekulu nazývanú PD-1 na imunitné bunky nazývané T bunky na rast rakoviny. Väzba na PD-1 blokuje schopnosť rakovinových buniek tlmiť aktivitu T buniek. Anti-PD-1 terapie, vrátane jednej komerčne predávanej ako Keytruda, sa bežne používajú na liečbu mnohých typov ľudských rakovín, vrátane melanómu, Hodgkinovho lymfómu a niektorých typov rakoviny pľúc. V niektorých prípadoch zmenili výsledky pacientov. Avšak veľká väčšina nádorov, vrátane väčšiny rakoviny pečene, pankreasu, hrubého čreva, prsníka a prostaty, je odolná voči liečbe.

Vedci zistili, že niektoré kombinácie mutácií, podobných ľudskej rakovine pečene, viedli k rozvoju pečeňových nádorov, ktoré imunitný systém do značnej miery ignoroval a stali sa imunitne privilegovanými alebo chladnými. Tieto nádory sa nezmenšovali, keď boli zvieratá liečené anti-PD-1, pretože v nádore bolo prítomných málo T buniek.

Na rozdiel od studených nádorov iné mutácie viedli k horúcim alebo „zapáleným“ nádorom, ktoré boli oslabené T bunkami. Tieto nádory boli vysoko citlivé na liečbu anti-PD1, ktorá smerovala T bunky k útoku na rakovinu.

Neočakávane, studené nádory vykazovali zvýšené hladiny EPO v porovnaní s horúcimi nádormi. Tento nárast je pravdepodobne spôsobený mikroprostredím s vyčerpaným kyslíkom - stavom nazývaným hypoxia - prevládajúcim pri studených nádoroch. Hypoxia indukuje produkciu proteínov v rakovinových bunkách, ktoré následne zvyšujú produkciu EPO, aby sa vytvorilo viac červených krviniek na boj proti nízkym hladinám kyslíka.

"Hypoxia v nádoroch bola študovaná už desaťročia," povedal Engleman. "Je mimo vedomia kohokoľvek, vrátane mňa, že EPO by v tomto kontexte mohol robiť čokoľvek iné ako slúžiť ako rastový faktor pre červené krvinky."

Zaujatí vedci sa obrátili na existujúce databázy, aby potvrdili, že zvýšené hladiny EPO korelujú s horším prežitím u ľudí s rakovinou pečene, obličiek, prsníka, hrubého čreva a kože. Potom sa zaoberali schopnosťou nádorových buniek vytvárať EPO a boli prekvapení, čo sa stalo v nádoroch pečene zvierat.

Zistili, že mutácie, ktoré viedli k rozvoju studených nádorov, namiesto toho spôsobili horúce nádory, keď boli nádory upravené tak, že neboli schopné produkovať EPO. Naopak, horúce nádory, ktoré boli predtým úspešne eradikované imunitným systémom, prosperovali, keď boli upravené na dosiahnutie zvýšených hladín EPO.

Ďalší vyčerpávajúci výskum ukázal, že pri studených nádoroch nádorové bunky produkujú a vylučujú EPO, ktorý sa viaže na receptory na povrchu imunitných buniek nazývaných makrofágy. Makrofágy potom prejdú na imunosupresívnu úlohu, vystrašia T bunky mutujúce rakovinu a skrotia ich aktivitu.

Dôležitosť tohto EPO-moderovaného presluchu medzi nádorovými bunkami a makrofágmi bola jasne preukázaná, keď výskumníci skúmali kombinatorický efekt súčasného blokovania EPO signálnej dráhy a anti-PD-1 dráhy.

V týchto experimentoch žiadna myš so studenými nádormi pečene liečená kontrolou alebo anti-PD-1 nežila viac ako osem týždňov po indukcii nádoru. Naopak, 40 % myší s makrofágmi nebolo schopných prežiť EPO receptor po ukončení experimentu 18 týždňov po indukcii nádoru. Keď myšiam bez receptora EPO bola podaná liečba anti-PD-1, všetky zvieratá žili počas trvania experimentu.

"Je to ľahké," povedal Engleman. "Ak odstránite túto signalizáciu EPO, či už znížením hladín hormónov, alebo blokovaním receptorov na makrofágoch, dosiahnete nielen zníženie rastu nádoru, ale získate aj regresiu nádoru spolu s citlivosťou na dodávanie anti-PD-1."

Engleman a jeho kolegovia teraz navrhujú liečby, ktoré sa zameriavajú na signalizáciu EPO pri ľudských rakovinách. Nešpecifické zacielenie proteínu EPO môže spôsobiť anémiu, o ktorej Engleman špekuluje, že môže byť prijateľným kompromisom pre účinnú liečbu rakoviny. Alternatívnym prístupom je selektívne blokovanie EPO receptorov na povrchoch makrofágov pri rakovine.

"Naďalej som prekvapený týmto zistením," povedal Engleman. "Nie každý nádor bude reagovať rovnako, ale som veľmi optimistický, že tento objav povedie k novým účinným terapiám rakoviny."

K výskumu prispeli výskumníci z New York Blood Center a farmaceutická spoločnosť Immunedge Inc.

Štúdia bola financovaná Národným inštitútom zdravia (granty R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 a P01HL149626).

Chiu je spoluzakladateľom spoločnosti Immunedge Inc. Engleman je zakladateľom, akcionárom a členom predstavenstva spoločnosti Immunedge Inc. Chiu a Engleman sú vynálezcami PCT/US2023/063997 s názvom „Agonisti a antagonisti receptora EPO“ v Stanforde.

Zdroje: