Manipulacija glavnega regulatorja preprečuje rast tumorja pri miših

Manipulacija glavnega regulatorja preprečuje rast tumorja pri miših

Beljakovina, ki so jo pred skoraj 40 leti identificirali zaradi svoje sposobnosti spodbujanja proizvodnje rdečih krvnih celic, ima presenetljivo in kritično vlogo pri dušenju odziva imunskega sistema na raka.

Blokiranje aktivnosti proteina spremeni prej "hladne" ali imunsko odporne jetrne tumorje pri miših v "vroče" tumorje, polne imunskih celic, ki se borijo proti raku. V kombinaciji z imunoterapijo, ki dodatno aktivira te imunske celice proti raku, je zdravljenje vodilo do popolne regresije obstoječih jetrnih tumorjev pri večini miši. Zdravljene živali so preživele ves čas poskusa. Nasprotno pa so kontrolne živali preživele le nekaj tednov.

To je temeljni preboj v našem razumevanju, kako se imunski sistem izklopi pri raku. Ne bi mogel biti bolj navdušen nad tem odkritjem in upam, da bodo zdravljenja, usmerjena v mehanizem, ki smo ga odkrili, hitro napredovala do preskušanj na ljudeh. “

Edgar Engleman, MD, PhD, profesor patologije in medicine

Engleman je glavni avtor raziskave, ki bo objavljena na spletu 24. aprila vZnanost. David Kung-Chun Chiu, raziskovalec Basic Life, je glavni avtor študije.

Verjetno velja za številne vrste raka

Čeprav je bilo delo končano na miših, obstajajo trdni dokazi, da ima protein, eritropoetin ali EPO, podobno vlogo pri mnogih vrstah raka.

"Raziskave izpred več kot desetletja so pokazale, da dajanje EPO bolnikom z rakom z anemijo za spodbujanje proizvodnje rdečih krvnih celic pospeši rast tumorja," je dejal Engleman.

Spojina je bila tako opazna, da je leta 2007 Uprava za hrano in zdravila zahtevala opozorilno nalepko črne skrinjice za zdravilo, ki je opozorila na njegovo uporabo pri ljudeh z rakom. Raziskovalci so opazili tudi jasno povezavo med prognozo pacientov in ravnmi naravno prisotnega EPO in njegovega receptorja v tumorju.

"Ta stara poročila so jasno pokazala, da več kot je bilo EPO ali Epor v tumorjih, slabši so bili bolniki," je dejal Engleman. "Toda povezava med EPO in imunostjo proti raku še nikoli ni bila ugotovljena. Pravzaprav, ker je EPO tako dobro uveljavljen kot rastni faktor za rdeče krvne celice, je trajalo dolgo časa in številni poskusi, da so nas prepričali, da ima EPO temeljno vlogo pri blokiranju imunskega odziva na raka."

Chiu je razvil in preučeval tehnike urejanja genoma, da bi ustvaril več mišjih modelov raka jeter, da bi preučil, kako se jetrni tumorji razvijajo in odzivajo na zdravljenje. Vsak model povzema specifične mutacije, histologijo in odziv na odobrene terapije, odkrite pri podtipih raka človeških jeter. Nastanek tumorja je bil induciran bodisi z injiciranjem kombinacije beljakovin, kodiranih z DNA, povezanih z rakom na jetrih, v repno veno živali ali z implantacijo rakavih celic jeter v jetra živali.

Raziskovalce je zanimal učinek skupne imunoterapije na rast raka, ki je ciljala na molekulo, imenovano PD-1, na imunske celice, imenovane celice T. Vezava na PD-1 blokira sposobnost rakavih celic, da dušijo aktivnost celic T. Terapije proti PD-1, vključno s tisto, ki se komercialno trži kot Keytruda, se rutinsko uporabljajo za zdravljenje številnih vrst raka pri ljudeh, vključno z melanomom, Hodgkinovim limfomom in nekaterimi vrstami pljučnega raka. V nekaterih primerih so spremenili rezultate bolnikov. Vendar je velika večina tumorjev, vključno z večino raka jeter, trebušne slinavke, debelega črevesa, dojke in prostate, odpornih na zdravljenje.

Raziskovalci so ugotovili, da so nekatere kombinacije mutacij, podobne raku na jetrih pri človeku, pripeljale do razvoja jetrnih tumorjev, ki jih je imunski sistem večinoma ignoriral in postal imunsko privilegiran ali hladen. Ti tumorji se niso zmanjšali, ko so bile živali zdravljene z anti-PD-1, ker je bilo v tumorju le malo celic T.

V nasprotju s hladnimi tumorji so druge mutacije povzročile vroče ali "vnete" tumorje, ki so bili oslabljeni s celicami T. Ti tumorji so bili zelo občutljivi na zdravljenje z anti-PD1, ki je celice T usmerilo v napad na raka.

Nepričakovano so hladni tumorji pokazali povečane ravni EPO v primerjavi z vročimi tumorji. To povečanje je verjetno posledica kisikovega osiromašenega mikrookolja – stanja, imenovanega hipoksija – ki prevladuje pri hladnih tumorjih. Hipoksija inducira nastajanje beljakovin v rakavih celicah, kar posledično poveča nastajanje EPO za ustvarjanje več rdečih krvnih celic za boj proti nizki ravni kisika.

"Hipoksijo v tumorjih preučujejo že desetletja," je dejal Engleman. "Nikomur, vključno z mano, ni znano, da bi lahko EPO v tem kontekstu delal karkoli drugega kot služil kot rastni faktor za rdeče krvne celice."

Zanimajoči raziskovalci so se obrnili na obstoječe baze podatkov, da bi potrdili, da so povišane ravni EPO povezane s slabšim preživetjem pri ljudeh z rakom jeter, ledvic, dojk, debelega črevesa in kože. Nato so se poigravali s sposobnostjo tumorskih celic, da tvorijo EPO, in bili presenečeni, kaj se je zgodilo v jetrnih tumorjih živali.

Ugotovili so, da so mutacije, ki so privedle do razvoja hladnih tumorjev, namesto tega povzročile vroče tumorje, ko so bili tumorji spremenjeni tako, da niso mogli tvoriti EPO. Nasprotno pa so vroči tumorji, ki jih je prej uspešno izkoreninil imunski sistem, uspevali, ko so bili zasnovani za doseganje povišanih ravni EPO.

Nadaljnje izčrpne raziskave so pokazale, da pri hladnih tumorjih tumorske celice proizvajajo in izločajo EPO, ki se veže na receptorje na površini imunskih celic, imenovane makrofagi. Makrofagi nato preidejo v imunosupresivno vlogo, prestrašijo celice T, ki mutirajo raka, in ukrotijo ​​njihovo aktivnost.

Pomen tega EPO-moderiranega preslušavanja med tumorskimi celicami in makrofagi je bil jasno prikazan, ko so raziskovalci preučevali kombinatorni učinek blokiranja signalne poti EPO in poti anti-PD-1 hkrati.

V teh poskusih nobena miši s hladnimi jetrnimi tumorji, zdravljena s kontrolo ali anti-PD-1, ni živela več kot osem tednov po indukciji tumorja. Nasprotno pa 40 % miši z makrofagi ni moglo preživeti receptorja EPO po koncu poskusa 18 tednov po indukciji tumorja. Ko so miši brez receptorja EPO prejeli zdravljenje z anti-PD-1, so vse živali preživele ves čas poskusa.

"To je preprosto," je rekel Engleman. "Če odstranite to signalizacijo EPO, bodisi z znižanjem ravni hormonov ali z blokiranjem receptorjev na makrofagih, ne le zmanjšate rast tumorja, ampak dobite tudi regresijo tumorja skupaj z občutljivostjo za dostavo anti-PD-1."

Engleman in njegovi kolegi zdaj oblikujejo zdravljenje, ki cilja na signalizacijo EPO pri raku pri ljudeh. Nespecifično ciljanje na protein EPO lahko povzroči anemijo, za katero Engleman domneva, da je lahko sprejemljiv kompromis za učinkovito zdravljenje raka. Alternativni pristop je selektivno blokiranje receptorjev EPO na površinah makrofagov pri raku.

"Še naprej sem presenečen nad to ugotovitvijo," je dejal Engleman. "Vsak tumor se ne bo odzval na enak način, vendar sem zelo optimističen, da bo to odkritje vodilo do močnih novih terapij raka."

Pri raziskavi so sodelovali raziskovalci Newyorškega krvnega centra in farmacevtske družbe Immunedge Inc.

Študijo so financirali nacionalni inštituti za zdravje (dotacije R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 in P01HL149626).

Chiu je soustanovitelj podjetja Immunedge Inc. Engleman je ustanovitelj, delničar in član upravnega odbora podjetja Immunedge Inc. Chiu in Engleman sta s Stanfordom povezana izumitelja PCT/US2023/063997 z naslovom »Agonisti in antagonisti receptorjev EPO«.

Viri: