操纵主调节器可防止小鼠肿瘤生长

操纵主调节器可防止小鼠肿瘤生长

近 40 年前，人们发现了一种能够刺激红细胞生成的蛋白质，它在抑制免疫系统对癌症的反应方面发挥着令人惊讶且关键的作用。

阻断该蛋白质的活性可以将小鼠体内先前的“冷”或免疫抵抗性肝肿瘤转变为充满抗癌免疫细胞的“热”肿瘤。与进一步激活这些免疫细胞对抗癌症的免疫疗法相结合，该治疗使大多数小鼠现有的肝脏肿瘤完全消退。接受治疗的动物在实验期间存活。相比之下，对照动物仅存活了几周。

这是我们对癌症中免疫系统如何关闭的理解的根本性突破。我对这一发现感到非常兴奋，我希望针对我们发现的机制的治疗能够迅速进入人体试验。 “

Edgar Engleman，医学博士，博士，病理学和医学教授

Engleman 是该研究的主要作者，该研究将于 4 月 24 日在线发表于科学。基础生命研究科学家 David Kung-Chun Chiu 博士是该研究的主要作者。

可能适用于多种类型的癌症

尽管这项工作是在小鼠身上完成的，但有强有力的证据表明，促红细胞生成素（EPO）在许多类型的癌症中发挥着类似的作用。

Engleman 说：“十多年前的研究表明，给患有贫血的癌症患者注射 EPO 来刺激红细胞生成会加速肿瘤生长。”

该化合物非常引人注目，以至于 2007 年美国食品和药物管理局要求该药物贴上黑框警告标签，警告癌症患者不要使用该药物。研究人员还发现，患者的预后与肿瘤中天然存在的 EPO 及其受体的水平之间存在明显的相关性。

“这些旧报告清楚地表明，肿瘤中的 EPO 或 Epor 越多，患者的情况就越糟糕，”Engleman 说。 “但是EPO和癌症免疫之间的联系以前从未被证实过。事实上，由于EPO作为红细胞生长因子的地位非常明确，所以我们花了很长时间和大量的实验才让我们相信EPO在阻断癌症免疫反应方面发挥着根本性作用。”

Chiu 开发并研究了基因组编辑技术，以创建多种肝癌小鼠模型，以研究肝脏肿瘤如何发展以及对治疗的反应。每个模型都概括了人类肝癌亚型中发现的特定突变、组织学和对已批准疗法的反应。通过将与肝癌相关的DNA编码蛋白质组合注射到动物的尾静脉中或通过将肝癌细胞植入动物的肝脏来诱导肿瘤形成。

研究人员感兴趣的是一种常见的免疫疗法对癌症生长的影响，这种疗法以一种名为 PD-1 的分子为目标，作用于称为 T 细胞的免疫细胞。与 PD-1 结合可阻止癌细胞抑制 T 细胞活性的能力。抗 PD-1 疗法，包括一种名为 Keytruda 的商业化疗法，通常用于治疗多种类型的人类癌症，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和某些类型的肺癌。在某些情况下，它们改变了患者的治疗结果。然而，绝大多数肿瘤，包括大多数肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌，都对治疗有抵抗力。

研究人员发现，与人类肝癌类似的一些突变组合会导致肝脏肿瘤的发展，而这些肿瘤在很大程度上被免疫系统忽视，变得免疫特权或冷。当动物接受抗 PD-1 治疗时，这些肿瘤并没有缩小，因为肿瘤中几乎没有 T 细胞。

与冷肿瘤相反，其他突变会导致热肿瘤或“发炎”肿瘤，并被 T 细胞削弱。这些肿瘤对抗 PD1 治疗高度敏感，抗 PD1 治疗可引导 T 细胞攻击癌症。

出乎意料的是，与热肿瘤相比，冷肿瘤的 EPO 水平有所增加。这种增加可能是由冷肿瘤中普遍存在的缺氧微环境（一种称为缺氧的情况）引起的。缺氧会诱导癌细胞产生蛋白质，从而增加 EPO 的产生，从而产生更多的红细胞来对抗低氧水平。

“肿瘤缺氧的研究已经有几十年了，”恩格曼说。 “包括我在内的任何人都不知道，EPO 在这种情况下除了充当红细胞生长因子之外还可以做任何事情。”

出于好奇，研究人员转向现有数据库，以证实 EPO 水平升高与肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌和皮肤癌患者的生存率较差相关。然后，他们对肿瘤细胞产生 EPO 的能力进行了修改，并对动物肝脏肿瘤中发生的情况感到惊讶。

他们发现，当肿瘤被修改以致无法产生EPO时，导致冷肿瘤发展的突变反而会引起热肿瘤。相反，先前已被免疫系统成功根除的热肿瘤，在经过改造以提高 EPO 水平后，就会蓬勃发展。

进一步详尽的研究表明，在冷肿瘤中，肿瘤细胞产生并分泌 EPO，它与称为巨噬细胞的免疫细胞表面的受体结合。然后巨噬细胞转而发挥免疫抑制作用，吓跑癌症突变 T 细胞并抑制其活性。

当研究人员检查同时阻断 EPO 信号通路和抗 PD-1 通路的组合效应时，清楚地证明了肿瘤细胞和巨噬细胞之间这种由 EPO 调节的串扰的重要性。

在这些实验中，接受对照或抗 PD-1 治疗的冷肝肿瘤小鼠在肿瘤诱导后均未存活超过 8 周。相比之下，在肿瘤诱导18周后实验终止后，40%的巨噬细胞小鼠无法在EPO受体中存活。当缺乏 EPO 受体的小鼠接受抗 PD-1 治疗时，所有动物在实验期间均存活。

“这很简单，”恩格曼说。 “如果你通过降低激素水平或阻断巨噬细胞上的受体来消除 EPO 信号，你不仅可以减少肿瘤生长，而且可以使肿瘤消退以及对抗 PD-1 递送的敏感性。”

Engleman 和他的同事现在正在设计针对人类癌症中 EPO 信号传导的治疗方法。非特异性靶向 EPO 蛋白可能会导致贫血，Engleman 推测这可能是有效癌症治疗的可接受的折衷方案。另一种方法是选择性阻断癌症巨噬细胞表面的 EPO 受体。

“我仍然对这一发现感到惊讶，”恩格曼说。 “并非每种肿瘤都会以相同的方式做出反应，但我非常乐观地认为这一发现将带来强大的新癌症疗法。”

来自纽约血液中心和制药公司 Immunedge Inc. 的研究人员为这项研究做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院资助（拨款 R01CA262361、P01CA244114、U54CA2745115 和 P01HL149626）。

Chiu 是 Immunedge Inc. 的联合创始人。Engleman 是 Immunedge Inc. 的创始人、股东和董事会成员。Chiu 和 Engleman 是斯坦福大学附属的题为“EPO 受体激动剂和拮抗剂”的 PCT/US2023/063997 发明人。

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