Ny tilgang til cancerimmunterapi kunne supplere eksisterende CAR-T-behandlinger

Ny tilgang til cancerimmunterapi kunne supplere eksisterende CAR-T-behandlinger

Forskere i Sydkorea har foreslået en ny tilgang til cancerimmunterapi, der kunne supplere eksisterende CAR-T-behandlinger (kimerisk antigenreceptor T-celle).

Forskere fra Korea Research Institute of Chemical Technology (KRICT) ledet af Dr. Chi Hoon Park har med succes skabt CAR-M (kimeriske antigenreceptormakrofager) ved at indsætte stabile syntetiske gener i humane makrofager afledt af perifert blod ved hjælp af et pletvis leveringssystem. Dette gennembrud forventes at udvide brugen af ​​bilterapi ud over blodkræft til solide tumorer.

CAR T-celleterapi indebærer at udtrække en patients T-celler, genetisk modificere dem til at målrette specifikke cancerceller og genindføre dem i patienten. Mens CAR-T-terapi er meget effektiv mod blodkræft såsom leukæmi til behandling af solide tumorer såsom lungekræft.

Makrofager, en type immuncelle, har en iboende evne til at infiltrere solide tumorer mere effektivt end T-celler. Dette gør dem til en lovende kandidat til kræftbehandling. Imidlertid har eksisterende makrofag-baserede terapier haft begrænsninger, især på grund af den kortvarige natur af genmodifikationer, der reducerer terapeutisk effektivitet.

Forskerholdet udviklede en række innovative teknikker til effektivt at levere syntetiske gener til makrofager uden at forårsage celleskade:

Eliminering af toksicitet: Konventionelle genoverførselsmetoder bruger polybrene, en kationisk polymer, der øger virusindtrængen, men er meget giftig for makrofager. Forskerne eliminerede polybrene og forlængede virussens tid til 1,5 time og 16 timer, hvilket muliggjorde sikrere og mere effektiv genoverførsel.

Optimering af transduktionstiming: Undersøgelsen fandt, at genoptagelseseffektiviteten af ​​makrofager afhænger af deres differentieringsstadium. Ved at forsinke infektion til dag 7 af differentiering forbedredes genekspressionshastigheder signifikant.

Forbedring af viral indtræden: Holdet optimerede VSV-G (vesikulær stomatitis virus G) protein, en nøglekomponent, der letter viral indtræden i celler, ved at ændre dets kodonsekvenser. Denne tilpasning forbedrede genoverførselseffektiviteten betydeligt.

Sikring af stabil genekspression: Forskerne brugte EF1α-promotoren, som gjorde det muligt for makrofager at opretholde ekspression af CAR-generne i op til 20 dage og overvinde tidligere begrænsninger i genstabilitet.

CAR-M-celler genereret ved hjælp af denne protokol viste stærke antitumoreffekter. Når de blev dyrket sammen med NALM6 (akut lymfatisk leukæmi) og Raji (B-celle lymfom) celler, opslugte og ødelagde CAR-M makrofager effektivt cancerceller, som observeret ved fluorescensmikroskopi.

Forskerholdet planlægger at skalere CAR-M-produktion og videreudvikle højeffektive behandlingsprotokoller til kliniske applikationer.

Dr. Chi Hoon Park forklarede: "Dette er den første undersøgelse, der demonstrerer stabil bilekspression i makrofager afledt af perifert blod ved hjælp af lentivirus. "Krict-præsident Young-kuk Lee understregede: "Denne teknologi kan supplere eksisterende CAR-T-terapier og hjælpe med at diversificere immunonkologiske behandlinger.“

Kilder: