Uusi lähestymistapa syövän immuunihoitoon voisi täydentää olemassa olevia CAR-T-hoitoja

Uusi lähestymistapa syövän immuunihoitoon voisi täydentää olemassa olevia CAR-T-hoitoja

Etelä-Korean tutkijat ovat ehdottaneet uutta lähestymistapaa syövän immuunihoitoon, joka voisi täydentää olemassa olevia CAR-T-hoitoja (kimeerinen antigeenireseptori T-solu).

Tohtori Chi Hoon Parkin johtaman Korean kemianteknologian tutkimuslaitoksen (KRICT) tutkijat ovat onnistuneesti luoneet CAR-M:n (kimeeriset antigeenireseptorimakrofagit) liittämällä stabiileja synteettisiä geenejä ihmisen makrofageihin, jotka ovat peräisin perifeerisestä verestä käyttämällä hajanaista jakelujärjestelmää. Tämän läpimurron odotetaan laajentavan autoterapian käyttöä verisyöpien lisäksi kiinteisiin kasvaimiin.

CAR T-soluterapiaan kuuluu potilaan T-solujen uuttaminen, niiden geneettinen muuntaminen tiettyjen syöpäsolujen kohdentamiseksi ja niiden tuominen uudelleen potilaaseen. Vaikka CAR-T-hoito on erittäin tehokas verisyöpää, kuten leukemiaa, vastaan ​​hoidettaessa kiinteitä kasvaimia, kuten keuhkosyöpää.

Makrofageilla, eräillä immuunisoluilla, on luontainen kyky tunkeutua kiinteisiin kasvaimiin tehokkaammin kuin T-solut. Tämä tekee niistä lupaavan ehdokkaan syövän hoitoon. Olemassa olevilla makrofagipohjaisilla hoidoilla on kuitenkin ollut rajoituksia, erityisesti johtuen terapeuttista tehokkuutta vähentävien geenimuutosten lyhytikäisestä luonteesta.

Tutkimusryhmä kehitti sarjan innovatiivisia tekniikoita, joilla synteettiset geenit toimitetaan tehokkaasti makrofageihin aiheuttamatta soluvaurioita:

Toksisuuden eliminointi: Perinteisissä geeninsiirtomenetelmissä käytetään polybreeniä, kationista polymeeriä, joka edistää viruksen sisäänpääsyä, mutta on erittäin myrkyllistä makrofageille. Tutkijat eliminoivat polybreenin ja pidensivät viruksen vaikutusaikaa 1,5 tuntiin ja 16 tuntiin, mikä mahdollisti turvallisemman ja tehokkaamman geeninsiirron.

Transduktion ajoituksen optimointi: Tutkimuksessa havaittiin, että makrofagien geeninottotehokkuus riippuu niiden erilaistumisvaiheesta. Viivyttämällä infektiota erilaistumispäivään 7, geenien ilmentymisnopeudet paranivat merkittävästi.

Viruksen pääsyn parantaminen: Tiimi optimoi VSV-G-proteiinin (vesicular stomatitis virus G), joka on avainkomponentti, joka helpottaa viruksen pääsyä soluihin muuttamalla sen kodonisekvenssiä. Tämä sopeutuminen paransi merkittävästi geeninsiirron tehokkuutta.

Stabiilin geeniekspression varmistaminen: Tutkijat käyttivät EF1α-promoottoria, jonka ansiosta makrofagit pystyivät ylläpitämään CAR-geenien ilmentymistä jopa 20 päivän ajan, mikä ylitti aiemmat rajoitukset geenin stabiilisuudessa.

Tätä protokollaa käyttäen luoduilla CAR-M-soluilla oli voimakkaita kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia. Kun niitä viljeltiin yhdessä NALM6- (akuutti lymfoblastinen leukemia) ja Raji (B-solulymfooma) -solujen kanssa, CAR-M-makrofagit nielaisivat ja tuhosivat syöpäsoluja tehokkaasti, kuten havaittiin fluoresenssimikroskopialla.

Tutkimusryhmä aikoo skaalata CAR-M-tuotantoa ja kehittää edelleen erittäin tehokkaita hoitoprotokollia kliinisiin sovelluksiin.

Tri Chi Hoon Park selitti: "Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa vakaan Car-ekspression perifeerisestä verestä peräisin olevissa makrofageissa lentivirusta käyttämällä. "Krictin presidentti Young-kuk Lee korosti: "Tämä tekniikka voisi täydentää olemassa olevia CAR-T-hoitoja ja auttaa monipuolistamaan immuuni-onkologisia hoitoja."

Lähteet: