Jauna pieeja vēža imūnterapijai varētu papildināt esošās CAR-T ārstēšanas metodes

Jauna pieeja vēža imūnterapijai varētu papildināt esošās CAR-T ārstēšanas metodes

Pētnieki Dienvidkorejā ir ierosinājuši jaunu pieeju vēža imūnterapijai, kas varētu papildināt esošās CAR-T (himērisko antigēnu receptoru T šūnu) ārstēšanu.

Pētnieki no Korejas Ķīmiskās tehnoloģijas pētniecības institūta (KRICT), ko vadīja Dr Chi Hoon Park, ir veiksmīgi izveidojuši CAR-M (himēru antigēnu receptoru makrofāgus), ievietojot stabilus sintētiskos gēnus cilvēka makrofāgos, kas iegūti no perifērajām asinīm, izmantojot raibu ievadīšanas sistēmu. Paredzams, ka šis sasniegums paplašinās auto terapijas izmantošanu, ne tikai asins vēzi, bet arī cietos audzējus.

CAR T-šūnu terapija ietver pacienta T šūnu ekstrakciju, to ģenētisko modifikāciju, lai mērķētu uz specifiskām vēža šūnām, un atkārtotu ievadīšanu pacientam. Lai gan CAR-T terapija ir ļoti efektīva pret asins vēzi, piemēram, leikēmiju, ārstējot cietus audzējus, piemēram, plaušu vēzi.

Makrofāgiem, imūno šūnu veidam, ir raksturīga spēja iefiltrēties cietos audzējos efektīvāk nekā T šūnām. Tas padara tos par daudzsološu vēža terapijas kandidātu. Tomēr esošajām terapijām, kuru pamatā ir makrofāgi, ir bijuši ierobežojumi, jo īpaši tāpēc, ka gēnu modifikācijas ir īslaicīgas, kas samazina terapeitisko efektivitāti.

Pētnieku komanda izstrādāja virkni novatorisku paņēmienu, lai efektīvi piegādātu sintētiskos gēnus makrofāgos, neradot šūnu bojājumus:

Toksicitātes novēršana: parastajās gēnu pārneses metodēs tiek izmantots polibrēns, katjonu polimērs, kas veicina vīrusa iekļūšanu, bet ir ļoti toksisks makrofāgiem. Pētnieki likvidēja polibrēnu un pagarināja vīrusa darbības laiku līdz 1,5 stundām un 16 stundām, ļaujot nodrošināt drošāku un efektīvāku gēnu pārnesi.

Transdukcijas laika optimizācija: Pētījumā atklājās, ka makrofāgu gēnu uzņemšanas efektivitāte ir atkarīga no to diferenciācijas stadijas. Atliekot infekciju līdz diferenciācijas 7. dienai, gēnu ekspresijas rādītāji ievērojami uzlabojās.

Vīrusu iekļūšanas uzlabošana: komanda optimizēja VSV-G (vezikulārā stomatīta vīrusa G) proteīnu, kas ir galvenā sastāvdaļa, kas atvieglo vīrusa iekļūšanu šūnās, mainot tā kodonu sekvences. Šī adaptācija ievērojami uzlaboja gēnu pārneses efektivitāti.

Stabilas gēnu ekspresijas nodrošināšana: pētnieki izmantoja EF1α promotoru, kas ļāva makrofāgiem saglabāt CAR gēnu ekspresiju līdz 20 dienām, pārvarot iepriekšējos gēnu stabilitātes ierobežojumus.

CAR-M šūnām, kas ģenerētas, izmantojot šo protokolu, bija spēcīga pretvēža iedarbība. Kultivējot kopā ar NALM6 (akūta limfoblastiskā leikēmija) un Raji (B-šūnu limfomas) šūnām, CAR-M makrofāgi efektīvi apņēma un iznīcināja vēža šūnas, kā novērots ar fluorescences mikroskopiju.

Pētnieku grupa plāno palielināt CAR-M ražošanu un turpināt izstrādāt ļoti efektīvus ārstēšanas protokolus klīniskiem lietojumiem.

Dr Chi Hoon Park paskaidroja: "Šis ir pirmais pētījums, kas demonstrē stabilu automašīnas ekspresiju makrofāgos, kas iegūti no perifērajām asinīm, izmantojot lentivīrusu. "Krict prezidents Young-kuk Lee uzsvēra: "Šī tehnoloģija varētu papildināt esošās CAR-T terapijas un palīdzēt dažādot imūnonkoloģijas ārstēšanu."

Avoti: