Ny tilnærming til kreftimmunterapi kan utfylle eksisterende CAR-T-behandlinger

Ny tilnærming til kreftimmunterapi kan utfylle eksisterende CAR-T-behandlinger

Forskere i Sør-Korea har foreslått en ny tilnærming til kreftimmunterapi som kan utfylle eksisterende CAR-T-behandlinger (kimerisk antigenreseptor T-celle).

Forskere fra Korea Research Institute of Chemical Technology (KRICT) ledet av Dr. Chi Hoon Park har med suksess skapt CAR-M (kimeriske antigenreseptormakrofager) ved å sette inn stabile syntetiske gener i menneskelige makrofager avledet fra perifert blod ved å bruke et ujevnt leveringssystem. Dette gjennombruddet forventes å utvide bruken av bilterapi utover blodkreft til solide svulster.

CAR T-celleterapi innebærer å trekke ut en pasients T-celler, genetisk modifisere dem for å målrette spesifikke kreftceller, og gjeninnføre dem i pasienten. Mens CAR-T-terapi er svært effektiv mot blodkreft som leukemi ved behandling av solide svulster som lungekreft.

Makrofager, en type immunceller, har en iboende evne til å infiltrere solide svulster mer effektivt enn T-celler. Dette gjør dem til en lovende kandidat for kreftbehandling. Imidlertid har eksisterende makrofagbaserte terapier hatt begrensninger, spesielt på grunn av den kortvarige naturen til genmodifikasjoner som reduserer terapeutisk effekt.

Forskerteamet utviklet en rekke innovative teknikker for å effektivt levere syntetiske gener til makrofager uten å forårsake celleskade:

Eliminering av toksisitet: Konvensjonelle genoverføringsmetoder bruker polybrene, en kationisk polymer som forbedrer virusinntrengning, men er svært giftig for makrofager. Forskerne eliminerte polybrene og utvidet virusets tid til 1,5 timer og 16 timer, noe som muliggjorde sikrere og mer effektiv genoverføring.

Optimalisering av transduksjonstiming: Studien fant at genopptakseffektiviteten til makrofager avhenger av deres differensieringsstadium. Ved å utsette infeksjon til dag 7 av differensiering, forbedret genekspresjonshastigheten betydelig.

Forbedring av viral inntreden: Teamet optimaliserte VSV-G (vesikulær stomatittvirus G)-protein, en nøkkelkomponent som letter viral inntreden i celler, ved å endre kodonsekvensene. Denne tilpasningen forbedret genoverføringseffektiviteten betydelig.

Sikre stabilt genuttrykk: Forskerne brukte EF1α-promotoren, som gjorde det mulig for makrofager å opprettholde ekspresjon av CAR-genene i opptil 20 dager, og overvinne tidligere begrensninger i genstabilitet.

CAR-M-celler generert ved hjelp av denne protokollen viste sterke antitumoreffekter. Når de ble dyrket sammen med NALM6 (akutt lymfoblastisk leukemi) og Raji (B-celle lymfom) celler, oppslukte og ødela CAR-M makrofager effektivt kreftceller, som observert ved fluorescensmikroskopi.

Forskerteamet planlegger å skalere CAR-M-produksjonen og videreutvikle svært effektive behandlingsprotokoller for kliniske applikasjoner.

Dr. Chi Hoon Park forklarte: "Dette er den første studien som demonstrerer stabil bilekspresjon i makrofager avledet fra perifert blod ved bruk av lentivirus. "Kricts president Young-kuk Lee understreket: "Denne teknologien kan utfylle eksisterende CAR-T-terapier og bidra til å diversifisere immunonkologiske behandlinger."

Kilder: