Nytt tillvägagångssätt för immunterapi mot cancer skulle kunna komplettera befintliga CAR-T-behandlingar

Nytt tillvägagångssätt för immunterapi mot cancer skulle kunna komplettera befintliga CAR-T-behandlingar

Forskare i Sydkorea har föreslagit ett nytt tillvägagångssätt för cancerimmunterapi som skulle kunna komplettera befintliga CAR-T-behandlingar (chimeric antigen receptor T-cell).

Forskare från Korea Research Institute of Chemical Technology (KRICT) under ledning av Dr. Chi Hoon Park har framgångsrikt skapat CAR-M (chimeric antigen receptor macrophages) genom att infoga stabila syntetiska gener i mänskliga makrofager som härrör från perifert blod med hjälp av ett fläckvis leveranssystem. Detta genombrott förväntas utöka användningen av bilterapi utöver blodcancer till solida tumörer.

CAR T-cellsterapi innebär att extrahera en patients T-celler, genetiskt modifiera dem för att rikta in sig på specifika cancerceller och återinföra dem i patienten. Medan CAR-T-terapi är mycket effektiv mot blodcancer som leukemi vid behandling av solida tumörer som lungcancer.

Makrofager, en typ av immunceller, har en inneboende förmåga att infiltrera solida tumörer mer effektivt än T-celler. Detta gör dem till en lovande kandidat för cancerterapi. Befintliga makrofagbaserade terapier har emellertid haft begränsningar, särskilt på grund av den kortlivade naturen hos genmodifieringar som minskar den terapeutiska effekten.

Forskargruppen utvecklade en serie innovativa tekniker för att effektivt leverera syntetiska gener till makrofager utan att orsaka cellskador:

Eliminering av toxicitet: Konventionella genöverföringsmetoder använder polybrene, en katjonisk polymer som förbättrar virusinträde men är mycket giftig för makrofager. Forskarna eliminerade polybren och förlängde virusets tid till 1,5 timmar och 16 timmar, vilket möjliggör säkrare och effektivare genöverföring.

Optimering av transduktionstidpunkten: Studien fann att genupptagningseffektiviteten hos makrofager beror på deras differentieringsstadium. Genom att fördröja infektionen till dag 7 av differentiering förbättrades genuttryckshastigheterna avsevärt.

Förbättring av viralt inträde: Teamet optimerade VSV-G (vesikulär stomatitvirus G)-proteinet, en nyckelkomponent som underlättar viralt inträde i celler, genom att ändra dess kodonsekvenser. Denna anpassning förbättrade avsevärt genöverföringseffektiviteten.

Säkerställa stabilt genuttryck: Forskarna använde EF1α-promotorn, som gjorde det möjligt för makrofager att upprätthålla uttrycket av CAR-generna i upp till 20 dagar, vilket övervann tidigare begränsningar i genstabilitet.

CAR-M-celler genererade med detta protokoll visade starka antitumöreffekter. När de samodlades med NALM6-celler (akut lymfoblastisk leukemi) och Raji-celler (B-cellslymfom), uppslukade och förstörde CAR-M-makrofager effektivt cancerceller, vilket observerades med fluorescensmikroskopi.

Forskargruppen planerar att skala CAR-M-produktion och vidareutveckla högeffektiva behandlingsprotokoll för kliniska tillämpningar.

Dr. Chi Hoon Park förklarade: "Detta är den första studien som visar stabilt Car-uttryck i makrofager som härrör från perifert blod med lentivirus. "Kricts president Young-kuk Lee betonade: "Denna teknik kan komplettera befintliga CAR-T-terapier och hjälpa till att diversifiera immunonkologiska behandlingar."

Källor: