Winzige Vesikel bieten leistungsstarken neuen Ansatz für die Krebsbehandlung

Eine neue Variante einer jahrzehntealten Krebsbekämpfungsstrategie hat in einer präklinischen Studie von Forschern der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania starke Wirkungen gegen mehrere Krebsarten gezeigt. Der experimentelle Ansatz, der winzige Kapseln verwendet, die als kleine extrazelluläre Vesikel (sEVs) bezeichnet werden, könnte eine innovative neue Art der Immuntherapie-Behandlung bieten und ist bereit, zu einer fortgeschritteneren Entwicklung und Erprobung überzugehen.

Heute in Wissenschaftliche Fortschrittebeschreiben die Forscher, wie sie sEVs, die im Labor aus menschlichen Zellen hergestellt werden, nutzten, um auf einen Zelloberflächenrezeptor namens DR5 (Todesrezeptor 5) abzuzielen, über den viele Tumorzellen verfügen. Bei Aktivierung kann DR5 den Tod dieser Zellen durch einen Selbstzerstörungsprozess namens Apoptose auslösen. Forscher versuchen seit mehr als 20 Jahren, erfolgreiche, auf DR5 abzielende Krebsbehandlungen zu entwickeln. Der neue Ansatz, bei dem gentechnisch veränderte sEVs zur Bekämpfung von DR5 verwendet werden, übertrifft DR5-gerichtete Antikörper, die als führende DR5-Zielstrategie gelten. Die sEVs waren in Labortests effiziente Killer für mehrere Krebszelltypen und blockierten das Tumorwachstum in Mausmodellen, was ein viel längeres Überleben ermöglichte als auf DR5 gerichtete Antikörper.

Diese neue Strategie bietet eine Reihe von Vorteilen im Vergleich zu früheren DR5-Targeting-Strategien und anderen Immuntherapien gegen Krebs. Nach diesen ermutigenden präklinischen Ergebnissen entwickeln wir sie für klinische Studien am Menschen weiter. Wir haben gesehen, dass viele Patienten von den Fortschritten in der Krebsimmuntherapie profitiert haben, wissen aber, dass es noch viel zu tun gibt. Dies ist unsere Motivation, nach neuen Strategien für Zelltherapien zu suchen, insbesondere bei soliden Tumorkrebsarten wie dem Melanom, wo aktuelle Immuntherapien nur bei etwa der Hälfte der Patienten wirken.“

Xiaowei „George“ Xu, MD, PhD, leitender Autor, Professor für Pathologie und Labormedizin und Mitglied des Tara Miller Melanoma Center im Abramson Cancer Center von Penn Medicine

Eine bessere Möglichkeit, DR5 ins Visier zu nehmen

Der DR5-Todesrezeptor scheint sich zumindest teilweise entwickelt zu haben, um bösartige, geschädigte Zellen zu zerstören. Obwohl DR5 ein attraktives Ziel für Krebsbehandlungen zu sein schien, waren die bisher entwickelten Medikamente bei der Kontrolle des Tumorwachstums nicht erfolgreich. Xu und sein Team verwendeten extrazelluläre Vesikel, um DR5 anzugreifen, da diese Kapseln in Nanogröße – etwa eine Million Mal kleiner als eine T-Zelle – auf natürliche Weise von praktisch allen Zellen produziert und abgesondert werden. Extrazelluläre Vesikel transportieren Moleküle, die Botschaften an umliegende Zellen übermitteln können.

Für diese Anwendung verwendete das Team sEVs, die von natürlichen Killerzellen (NK) hergestellt werden, einer Art von Immunzellen, die häufig eine Rolle bei der Krebsbekämpfung spielen. Von NK abgeleitete sEVs können Tumore gut infiltrieren und enthalten typischerweise Moleküle, die für Tumorzellen toxisch sind. Xu und sein Team haben die NK-sEVs so konstruiert, dass sie über ein Antikörperfragment verfügen, das stark an DR5 bindet und dieses aktiviert.

In Laborversuchen bewegen sich die sEVs spezifisch auf DR5 zu und binden daran und töten schnell Krebszelltypen ab, die ein hohes Maß an DR5-Expression aufweisen, darunter Melanom-, Leber- und Eierstockkrebszellen. In Experimenten mit Mausmodellen für Melanome, Brust- und Leberkrebs unterdrückten die sEVs das Tumorwachstum stark und verlängerten das Überleben.

Umkehrung der Tumorimmunsuppression

Xu und sein Team beobachteten in ihren Experimenten, dass die sEVs noch andere Antitumorwirkungen hatten: Sie griffen andere DR5-exprimierende Zellen an, die als krebsassoziierte Fibroblasten und myeloische Suppressorzellen bezeichnet werden und die Tumore nutzen, um eine immunsuppressive Umgebung um sich herum zu schaffen. Die sEVs stimulierten auch T-Zellen, was der Immunaktivierung gegen Krebs einen weiteren Schub gab. Insgesamt deutet die offensichtliche Fähigkeit von sEVs, die immunsuppressive Umgebung zu stören, darauf hin, dass sie bei soliden Tumoren erfolgreich sein könnten, wo sich die feindselige Mikroumgebung des Tumors für viele Formen der Immuntherapie als Herausforderung erwiesen hat.

Xu stellte fest, dass sEVs relativ einfach hergestellt und gelagert werden können, was sie zu einer potenziellen „Standardtherapie“ macht, die jedem Patienten verabreicht werden könnte und nicht die Entnahme von Zellen von jedem Patienten erfordern würde, wie es bei anderen personalisierten Zelltherapien der Fall ist .

Als nächstes plant das Team, den Herstellungsprozess zu verfeinern, um die Produktion für sEVs in klinischer Qualität zu skalieren und Sicherheitsstudien durchzuführen, um klinische Studien am Menschen vorzubereiten.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (CA258113, CA261608, CA114046, CA284182) finanziert. Für diese Technologie wurde im Namen der University of Pennsylvania ein Patentantrag eingereicht.

Quellen: