Neu entdeckter Genmarker könnte zu einer präzisen Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs führen
Forscher am Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center haben einen Genmarker identifiziert, der zu einer wirksameren und präziseren Behandlung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) führen könnte. Die Ergebnisse des Forschers werden in Nature Cancer veröffentlicht.
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist eine der tödlichsten Krebsarten.“
Dr. Zhenkun Lou, leitender Autor von Paper
Laut Dr. Lou sind Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) mittlerweile eine von der FDA zugelassene Option für die Standard-Erhaltungstherapie für Patienten mit metastasiertem PDAC, die pathogene BRCA1/2-Keimbahnmutationen aufweisen, aber nur etwa 10 Prozent der Patienten mit PDAC pathogene Mutationen der Gene der homologen Rekombination (HR). „Dadurch verpassen die meisten Patienten diese ermutigende Behandlungsstrategie“, sagt Dr. Lou.
In dieser Studie fanden Dr. Lou und seine Kollegen heraus, dass das Protein METTL16 ein neuer Biomarker für die PARPi-Behandlung sein könnte und dass PDAC mit erhöhter Expression von METTL16 von der PARPi-Behandlung profitieren könnte.
„METTL16 gehört zu einer Familie von Faktoren, die die RNA-Methylierung regulieren, deren Funktion bei der DNA-Reparatur unklar ist“, sagt Dr. Lou. „Wir fanden heraus, dass die METTL16-Expression mit akkumulierten DNA-Schäden in einem PDAC-Mikroarray korreliert.“
Er sagt, dass ein erhöhter METTL16-Wert zu HR-DNA-Reparaturdefekten führen kann, die zu beschleunigtem Altern, Krankheiten oder einem erhöhten Krebsrisiko führen können. „Unsere Forschung hat gezeigt, dass METTL16 die DNA-Reparatur durch Interaktion mit einer wichtigen DNA-Reparatur-Nuklease namens MRE11 unterdrückt.“
Dr. Lou und seine Kollegen fanden heraus, dass METTL16 unerwarteterweise nicht durch direkte Protein-zu-Protein-Wechselwirkung, sondern durch RNA an MRE11 band. „Da METTL16 in einer Untergruppe von PDAC stark exprimiert wird und HR hemmt, zeigten PDAC-Zellen mit hoher METTL16-Expression sowohl in Zell- als auch in Mausmodellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber PARPi, insbesondere in Kombination mit Gemcitabin“, sagt Dr. Lou.
Zusammengenommen könnten diese Ergebnisse zeigen, dass neben PDAC mit BRCA1/2-Mutation auch PDAC ohne BRCA1/2-Mutation, aber mit erhöhter Expression von METTL16, ein Ziel für die PARPi-Behandlung sein könnte.
„Darüber hinaus könnte die Behandlungsstrategie von Gemcitabin in Kombination mit PARPi vorteilhafter sein“, sagt Dr. Lou. Er glaubt, dass der immunchemische Nachweis der METTL16-Expression von Tumoren irgendwann zu einer klinischen Routinepraxis für Patienten vor Beginn der Behandlung werden könnte.“
Dr. Lou sagt, sein Team habe unerwartet herausgefunden, dass METTL16 bei der DNA-Reparatur unabhängig von seiner Rolle bei der RNA-m6A-Modifikation funktioniert. „Vor unserer Studie zeigten alle Dokumente zu METTL16 seine Rolle in der Zellaktivität in Abhängigkeit von der RNA-m6A-Methyltransferase-Aktivität. Zweitens haben wir auffallend eine inhibitorische Rolle von RNA und RNA-bindenden Proteinen bei der DNA-Reparatur aufgezeigt.“ Laut Dr. Lou wurde die Funktion der RNA bei der Förderung der DNA-Reparatur in mehreren Studien untersucht. In dieser Studie zeigte sein Team, dass RNA die Bildung eines Hemmkomplexes (METTL16-RNA-MRE11-Komplex) bei der DNA-Reparaturregulation vermittelt, was darauf hindeutet, dass RNA auch ein negativer Regulator der DNA-Reparatur sein könnte.
Quelle:
Referenz:
Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagonisiert die MRE11-vermittelte DNA-Endresektion und verleiht der PARP-Hemmung beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas synthetische Letalität. Naturkrebs. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.
