Pharmazeutik

Der monoklonale Antikörper Prasinezumab verspricht, das schnelle Fortschreiten der Parkinson-Krankheit zu verlangsamen

Das Geheimnis der verlangsamten motorischen Degeneration: Neue Erkenntnisse über den monoklonalen Antikörper Prasinezumab


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In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Naturmedizinführte ein großes internationales Forscherteam eine explorative Analyse durch, um zu bewerten, ob der monoklonale Antikörper Prasinezumab, von dem zuvor beobachtet wurde, dass er das Fortschreiten motorischer Symptome der Parkinson-Krankheit wirksam verlangsamt, tatsächlich Vorteile in Untergruppen der Parkinson-Krankheit zeigt Patienten mit schneller fortschreitender motorischer Degeneration.

Hintergrund

Ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit ist die Aggregation von α-Synuclein, von dem man annimmt, dass es sich zwischen Neuronen ausbreitet und zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit beiträgt. Eine der ersten Therapieoptionen, die auf das aggregierte α-Synuclein abzielten, war der monoklonale Antikörper Prasinezumab, der in klinischen Phase-II-Studien an Patienten mit Parkinson-Krankheit im Frühstadium untersucht wurde, die Teil der PASADENA-Studie waren.

Der primäre Endpunkt der Phase-II-Studien der PASADENA-Studie war die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale oder der MDS-UPDRS-Score der Movement Disorder Society. Obwohl sich herausstellte, dass der monoklonale Antikörper im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Personen nicht bei allen Parametern des MDS-UPDRS wirksam war, zeigten diejenigen, die Prasinezumab erhielten, ein langsameres Fortschreiten der motorischen Degeneration. Darüber hinaus glaubte das Team auch, dass die MDS-UPDRS-Subskalen wahrscheinlich keine Veränderungen über kurze Beobachtungszeiträume wie ein Jahr zeigen würden.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchte das Team den Einfluss von Prasinezumab auf die Verlangsamung des Fortschreitens der motorischen Degeneration bei Untergruppen von Parkinson-Patienten, die an der schnell fortschreitenden Form der Krankheit litten. Angesichts der Tatsache, dass die MDS-UPDRS-Subskalen möglicherweise keine kurzfristigen Veränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung zeigen, könnte die Beobachtung von Untergruppen mit der schnell fortschreitenden Form der Parkinson-Krankheit dazu beitragen, das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern und mögliche Auswirkungen der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern aufzudecken.

Die PASADENA-Studie bestand aus drei Behandlungen – Placebo, 1.500 mg Prasinezumab und 4.500 mg Prasinezumab. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip den drei Gruppen zugeordnet, nachdem sie nach Alter (über oder unter 60 Jahren), Geschlecht und Verwendung von Monoaminoxidase-B-Hemmern geschichtet worden waren. Patienten, die zu Studienbeginn andere symptomatische Parkinson-Medikamente wie Dopaminagonisten oder Levodopa einnahmen, wurden ausgeschlossen. In Fällen, in denen der Einsatz dieser Medikamente als zwingend erforderlich erachtet wurde, wurden die MDS-UPDRS-Scores vor Beginn der Behandlung berechnet.

Die vorliegende Studie untersuchte die Wirkung von Prasinezumab bei Patienten, die zu Studienbeginn stabile Dosen von Monoaminoxidase-B-Hemmern erhielten und andere Indikatoren für ein schnelleres Fortschreiten der Krankheit aufwiesen. Die Analysen der sechs primär präspezifizierten Teilpopulationen, die in den Phasen I und II der PASADENA-Studie berücksichtigt wurden, umfassten nur die Ergebnisse von vier Teilpopulationen.

Die Subpopulationen basierten auf der Verwendung von Monoaminoxidase-B-Inhibitoren, Stadium 2 oder Hoehn und Yahr im Vergleich zu Stadium 1 der Parkinson-Krankheit, solchen mit und ohne REM-Schlafstörung oder schneller Augenbewegungsstörung und solchen mit diffusem malignem Phänotyp im Vergleich zu nichtdiffusem malignem Phänotyp.

Die Analyse wurde außerdem anhand von sechs explorativen Subpopulationen geschichtet, basierend auf Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer, Alter bei Diagnose und motorischen Subphänotypen wie Tremor-dominant gegenüber akinetisch starrer Gangstörung oder Gangstörung mit Haltungsinstabilität. Da frühere Studien darüber hinaus keine Dosisreaktion berichteten, wurden die beiden Behandlungsgruppen, bestehend aus 1.500 mg und 4.500 mg Prasinezumab, für die Analyse zusammengefasst.

Ergebnisse

Die Ergebnisse legen nahe, dass Prasinezumab das Fortschreiten motorischer Symptome bei Parkinson-Patienten mit der schnell fortschreitenden Form der Krankheit wirksamer verlangsamt. Die Subpopulationsanalysen ergaben, dass Patienten mit diffusen malignen Phänotypen oder Patienten, die zu Studienbeginn Monoaminoxidase-B-Hemmer verwendeten, was Indikatoren für eine schnelle Krankheitsprogression sind, langsamere Anzeichen einer motorischen Degeneration zeigten als Patienten mit Phänotypen, die nicht auf eine schnelle Krankheitsprogression hinwiesen Fortschreiten der Parkinson-Krankheit.

Der MDS-UPDRS-Teil-III-Score, der den vom Arzt bewerteten motorischen Zeichen entspricht, zeigte bei den mit Prasinezumab behandelten Patienten einen langsameren Anstieg oder eine Verschlechterung der Degeneration als bei den mit einem Placebo behandelten Patienten. Die Teile I und II des MDS-UPDRS-Scores entsprechen den vom Patienten gemeldeten motorischen bzw. nichtmotorischen Zeichen.

Die Forscher glauben, dass, da die Daten auf eine schnellere Progression entlang von MDS-UPDRS Teil III im Vergleich zu Teil I und II hinwiesen, Teil III oder vom Arzt bewertete motorische Zeichen den Änderungen in Teil I und II vorausgehen könnten. Diese Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass längere Beobachtungszeiträume erforderlich sind, um die potenzielle Wirkung von Behandlungen wie Prasinezumab genau beurteilen zu können.

Schlussfolgerungen

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der monoklonale Antikörper Prasinezumab möglicherweise dazu eingesetzt werden könnte, das Fortschreiten der motorischen Degeneration bei Patienten mit der schnell fortschreitenden Form der Parkinson-Krankheit zu verlangsamen. Darüber hinaus sind längere Beobachtungszeiträume erforderlich, um die Wirkung der Prasinezumab-Behandlung bei Patienten mit der langsam fortschreitenden Form der Erkrankung zu beobachten. Darüber hinaus müssen zusätzliche randomisierte klinische Studien diese Ergebnisse weiter validieren.


Quellen:

Journal reference:
  • Pagano, G., Taylor, K. I., Cabrera, A., Simuni, T., Marek, K., Postuma, R. B., Pavese, N., Stocchi, F., Brockmann, K., Svoboda, H., Trundell, D., Monnet, A., Doody, R., Fontoura, P., Kerchner, G. A., Brundin, P., Nikolcheva, T., Bonni, A., PASADENA Investigators, & Prasinezumab Study Group. (2024). Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson’s disease. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s4159102402886y, https://www.nature.com/articles/s41591-024-02886-y

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Daniel Wom

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