Die traditionelle chinesische Medizin zielt auf den Cholesterinstoffwechsel für die Krebsbehandlung ab

Die traditionelle chinesische Medizin bietet vielversprechende natürliche Verbindungen, die den Cholesterinstoffwechsel modulieren und neue therapeutische Wege für die Krebsbehandlung vorstellen.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Acta Pharmakologica Sinica, Die Forscher überprüfen die vier großen Cholesterinstoffwechselprozesse und wie natürliche Produkte in der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) den Cholesterinstoffwechsel für die Krebsbehandlung modulieren können.

Die Rolle des Cholesterinspiegels bei Krebs

Innerhalb der Zellmembran behält Cholesterin, ein amphiphiles Sterolmolekül, die Integrität dieser Struktur durch die Unterstützung ihrer Fluidität auf und reguliert gleichzeitig die Organisation der Ionenkanalfunktion und Membranprotein. Die Cholesterinhomöostase wird durch die Aufrechterhaltung eines ausgewogenen Cholesterinspiegels erreicht de novo Biosynthese, Aufnahme, Ausfluss und Veresterung.

Cholesterin unterstützt auch die Proliferation von Tumorzellen durch Regulierung der Signaltransduktion und der Membranbiogenese. Frühere Studien haben berichtet, dass Veränderungen der Cholesterinhomöostase am Fortschreiten von Krebs beteiligt sind. Beispielsweise führt eine hohe Expression von Adenosintriphosphespaste (ATP) -Binding-Kassettentransporter A1 (ABCA1) zu einem Cholesterinausfluss und erhöht die Membranfluidität, was zu einer dreifachen Brustkrebs (TNBC) -Metastasierung beiträgt.

Bestehende Therapeutika, die den Cholesterinstoffwechsel abzielen, einschließlich bestimmter Enzyminhibitoren und Transportproteinmodulatoren, wurden auf ihre potenziellen anti-neoplastischen Wirkungen untersucht. Diese Behandlungen sind jedoch mit einer begrenzten langfristigen Wirksamkeit in bestimmten Patientenpopulationen sowie mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen und Arzneimittelresistenz verbunden.

Daher bleibt eine dringende Notwendigkeit, neue therapeutische Ansätze zu identifizieren, die diese Herausforderungen bewältigen können. TCM beispielsweise, die typischerweise gut vertragen, wurden natürliche Produkte auf ihre Fähigkeit untersucht, den Cholesterinstoffwechsel zur Behandlung von Krebs zu regulieren.

Tatsächlich berichtete eine kürzlich durchgeführte Studie, dass von TCM abgeleitete Verbindungen wie Quercetin die Cholesterinsynthese durch Aktivieren von Adenosinmonophosphat-aktiviertem Proteinkinase (AMPK) und der Inhibierung der 3-Hydroxy-3-Methylglutarylcoenzyme-A-Reduktase-A-Reduktase-A-Reduktase-Aktivität reduzieren können.

Targeting der Cholesterin -Biosynthese

Die Mehrheit der Zellen, mit Ausnahme von reifen roten Blutkörperchen und Hirngewebe, kann Cholesterinspiegel synthetisieren. Die Cholesterinsynthese ist ein ATP-intensiver Prozess, bei dem fast dreißig enzymatische Reaktionen und über fünfzehn Proteine ​​beinhaltet. Daher können etwaige Störungen in Genen oder Enzymen, die an der Cholesterinhomöostase beteiligt sind, Krebs fördern.

Das Sterol-regulatorische Element-Bindungsprotein 2 (SREBP2), 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Konenzym A Reduktase (HMGCR) und Squalenepoxidase (SQLE) sind Schlüsselmoleküle, die an Cholesterinbiosynthese beteiligt sind, die durch natürliche Produkte gehemmt werden können.

Zum Beispiel kann SREBP2 durch Artesunat (ART), das ein Derivat von Artemisinin ist, gezielt werden, um die Cholesterinsynthese zu hemmen. Gypenosid L kann auch den Methyl -Valproat (MVA) -Pweg regulieren, indem sie auf SREBP2 abzielt, das die Cholesterin -Biosynthese vermittelt und das Wachstum der Lebertumorstammzellen unterstützt.

Naturprodukte wie Emodin, die aus den Wurzeln von extrahiert wurden ReynouTria japonica und Osthole, das von erhalten wird Cnidium Monnierireduzieren synergistisch die SREBP2-Aktivität durch ihre Beteiligung am Kernfaktor κB (NF-κB), mit mit Stickstoff aktiviertes Proteinkinase (MAPK) und Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B (Akt). Es sind jedoch zusätzliche Forschung erforderlich, um ihren genauen Wirkmechanismus aufzuklären.

Alpineisoflavon (AIF) zeigt auch Antikrebseigenschaften durch seine Fähigkeit, die Expression des Androgenrezeptors (AR) zu hemmen, wodurch sich die HMGCR-vermittelte Cholesterinbiosynthese abzielt.

Targeting Cholesterinaufnahme

Krebszellen stützen sich auf eine exogene Cholesterinaufnahme, um eine schnelle Proliferation zu unterstützen. Diese Aufnahme wird durch Proteine ​​wie Niemann-Pick-Typ C1-ähnlich 1 (NPC1L1) und Lipoproteinrezeptor mit niedriger Dichte (LDLR) vermittelt. Ezetimibe, ein zugelassener NPC1L1-Inhibitor, der typischerweise zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet wird, ist jedoch mit einer begrenzten Wirksamkeit der Krebs gegen Krebs verbunden.

Curcumin, eine aus Kurkuma extrahierte natürliche Verbindung, weist Aktivität gegen Lungen-, Brust- und Darmkrebserkrankungen auf. Diese Antikrebseffekte werden auf einen erhöhten intrazellulären Cholesterintransport zurückgeführt, einem Prozess, der auf der Aktivierung des transienten Rezeptorpotentials A1 (TRPA1) beruht. Der Umfang verringert auch die SREBP2- und NPC1L1-Spiegel in dosisabhängiger Weise.

Isoglycyrrhizin ist ein von Chalcon strukturiertes Flavonoid, das aus extrahiert wird Glycyrrhiza uralensis Das reguliert die NPC1L1 -Expression herunter und hemmt die Cholesterinaufnahme mit vernachlässigbarer Zytotoxizität vollständig. Trotz dieser Beobachtungen zusätzlich In vivo Experimente sind erforderlich, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu bestimmen.

Chrysanthemon ist ein starker NPC1L1 -Inhibitor, der aus extrahiert wird Tanacetum Parathenium. Bisher die Die Anti-Krebs-Aktivität von Chrysantemone bleibt unklar.

Targeting Cholesterinausfluss

Mehrere Studien haben die Rolle des ABC -Transporters und des Leber X -Rezeptors (LXR) beim Cholesterinausfluss gezeigt. Diese Studien haben auch die Wirksamkeit kleiner Moleküle gezeigt, um diese Prozesse zu verbessern, um Antikrebsffekte zu erzielen.

Celastrol, eine Triterpenoidverbindung, die aus extrahiert wurde Tripterygium Wilfordii, zeigt die Anti-Krebs-Aktivität durch Hemmung des Wachstums des klaren Zellnierenkarzinoms (CCRC) -Rexenotransplantattumoren dosisabhängig. Celastrol reguliert auch die ABCA1 -Expression in Tumorgeweben hoch, was den Cholesterinausfluss fördert, indem er den Lipidstoffwechsel verbessert und die Cholesterinakkumulation in Tumorzellen verringert.

Targeting der Cholesterinveresterung

Cholesterinspiegel werden durch Acyl-Coenzym A und Cholesterin Acyltransferase (ACAT) in Cholesterylester (CES) umgewandelt. Die Akkumulation von CES liefert Tumorzellen mit einer Fülle von Cholesterinspiegel zur Aufrechterhaltung der Bildung, Fluidität und Stabilität der Membran. Die CE -Spannung ist auch mit dem Verlust des Tumorsuppressorfaktorphosphatase und des Tensin -Homologs (PTEN) verbunden.

Manzamin A ist eine weitere bioaktive Verbindung, die ACAT2 zur Hemmung der Cholesterinveresterung abzielt und damit die Antikrebsaktivität fördert. Jüngste In vivo Studien unter Verwendung eines Mausmelanommodells bestätigten die Rolle von Avasimibe als ACAT-Inhibitor, der die CES-Spiegel reduziert, um die Anti-Krebs-Effekt zu fördern.

Quellen: