Die schnelle Wirkung von Ketamin auf Depressionen hängt mit Signalwegen des Immunsystems zusammen

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Molekulare Psychiatrie, Forscher Überprüfen Sie die entzündungshemmenden Wirkungen von Ketamin im peripheren und zentralen Nervensystem. Zu diesem Zweck wurden alle relevanten Artikel aus den Datenbanken PubMed und Web of Science bezogen, wobei sowohl Tier- als auch Humanstudien, die bis September 2023 veröffentlicht wurden, für die Analyse berücksichtigt wurden.

Behandlung einer schweren depressiven Störung

Eine schwere depressive Störung (MDD) ist eine Stimmungsstörung, die mit anhaltenden Gefühlen von Interessenverlust und Traurigkeit einhergeht. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass weltweit über 300 Millionen Menschen von MDD betroffen sind, von denen etwa 700.000 jedes Jahr Selbstmord begehen. Veränderte Neurotrophinspiegel und Monoamin-Dysregulation sind beides Mechanismen, die den Manifestationen von MDD zugeschrieben werden.

Monoamine, die mit noradrenergen, serotoninergen und dopaminergen Aktivitäten verbunden sind, können durch bestimmte pharmazeutische Wirkstoffe reguliert werden, um die Wahrnehmung, den Schlaf und die Stimmung von MDD-Patienten zu verbessern. Eine konventionelle Monoamin-Antidepressivum-Therapie hat sich jedoch nur bei 30–40 % der Patienten mit MDD als wirksam erwiesen.

Laut der STAR*D-Studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) spricht eine erhebliche Anzahl von MDD-Patienten nicht auf die Standardbehandlung an. Patienten, die auf zwei Antidepressiva in geeigneter Dosierung nicht ansprechen, leiden bekanntermaßen an einer behandlungsresistenten Depression (TRD).

Racemisches (R, S)-Ketamin, das häufiger als Ketamin bezeichnet wird, und (S)-Ketamin (Esketamin) haben signifikante positive Auswirkungen auf MDD gezeigt. Im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen hat Ketamin nachweislich innerhalb weniger Stunden eine antidepressive Wirkung. Viele TRD-Patienten reagierten auch positiv auf eine einzelne Ketamininfusion.

Wirkmechanismus von Ketamin zur MDD-Behandlung

Die Mechanismen, die der antidepressiven Wirkung von Ketamin zugrunde liegen, stehen im Zusammenhang mit dem N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor, dem Opioidweg, dem α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptor und mechanistisches Ziel von Rapamycin (mTOR).

Verschiedene neuronale Zellen, darunter Mikroglia und Astrozyten, regulieren die Neuroinflammation. Personen mit MDD weisen häufig geringere Werte an fibrillärem saurem Glia-Protein (GFAP) und Glutamattransporter-1 (GLT-1) auf. Bei diesen Patienten normalisierte eine akute Verabreichung von Ketamin diese Werte und verbesserte so ihre Stimmung.

In vivo Experimentelle Ergebnisse haben auch gezeigt, dass Ketamin eine hemmende Wirkung auf die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Mikroglia-Aktivierung hat, was zu Verbesserungen bei depressiven Verhaltensweisen führte. Studien an Nagetieren haben auch gezeigt, dass der transformierende Wachstumsfaktor β (TGF)-β, ein entzündungshemmendes Molekül, das eine übermäßige Mikroglia-Aktivierung hemmt, mit der unterschiedlichen antidepressiven Wirkung von Ketamin-Enantiomeren verbunden ist.

Mausmodelle haben gezeigt, dass (R)-Ketamin und nicht (S)-Ketamin die stressbedingte Verringerung der Expression von Tgfb1 und seinen Rezeptoren Tgfbr1 und Tgfbr2 lindert. Dennoch sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die auf Mikroglia basierenden Mechanismen zu klären, die der antidepressiven Wirkung von Ketamin zugrunde liegen.

Patienten mit MDD weisen höhere Werte für Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor ⍺ (TNF-⍺) auf als nicht depressive Personen. Eine Studie an Nagetieren ergab, dass die Verabreichung von Ketamin diese Werte normalisierte und die MDD-Symptome verbesserte.

Bei Patienten mit MDD wurden höhere Konzentrationen des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF) beobachtet. Die Verabreichung von 0,5 mg/kg Ketamin-Infusionen über zwölf Tage führte zu einer symptomatischen Verbesserung, die mit einer signifikanten Herunterregulierung von GM-CSF einherging.

Ketamin und die Immunantwort

Die antidepressive Wirkung von Ketamin wurde mit dem Komplementsystem in Verbindung gebracht, das ein wesentlicher Bestandteil der synaptischen Plastizität ist. Das Komplementsystem umfasst 30 Proteine, die am klassischen, alternativen und Lektinweg beteiligt sind und alle bei der C3-Spaltung, einer wichtigen Komplementkomponente, zusammenlaufen.

Komplementproteine ​​spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation, -reifung und -reaktionsfähigkeit. Die Aktivierung des Komplementsystems führt zur Freisetzung von Komplement- und Immunmolekülen, die mit Entzündungsreaktionen verbunden sind.

Bei bipolaren Störungen wurden erhöhte Spiegel der Serumkomplementkomponenten C3a und C5a beobachtet. Ebenso wird bei Patienten mit MDD eine hohe Konzentration des Serum-C1q-Spiegels festgestellt.

Ein in vivo Experimente mit C5a-Rezeptor-Knockout-Mäusen verdeutlichten die neuroprotektive Rolle von C5a gegen durch Glutamat-Exzitotoxizität induzierte Apoptose durch erhöhte Expression und Regulierung der Glutamatrezeptor-Untereinheit 2 (GluR2). Die glutamaterge Modulation wurde als mechanistische Gemeinsamkeit zwischen dem Komplementsystem und Ketamin nachgewiesen.

Ketamin aktiviert auch mTORC1, indem es den Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), die Tropomyosinrezeptorkinase B (TrkB) und die NMDA-Rezeptoren auslöst. Darüber hinaus führt der C3a-Ligand-C3a-Rezeptor in CD4+-T-Zellen zur Aktivierung von mTOR, das für das Überleben der Zellen unerlässlich ist. Die Komplement-mTOR-Aktivierung moduliert auch viele Stress- und Stoffwechselwege, wie z. B. die Zytokinsekretion, die oxidative Phosphorylierung und die Aktivierung von Inflammasomen.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie wies auf einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Komplementsystem und der antidepressiven Wirkung von Ketamin hin. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um die Behandlungsergebnisse bei MDD mit Ketamin zu verbessern.

Quellen: