Традиционната китайска медицина е насочена към метаболизма на холестерола за лечение на рак

Традиционната китайска медицина е насочена към метаболизма на холестерола за лечение на рак

Традиционната китайска медицина предлага обещаващи естествени съединения, които модулират метаболизма на холестерола и въвеждат нови терапевтични пътища за лечение на рак.

В наскоро публикувано проучване вActa Pharmakologica Sinica,Изследователите разглеждат четирите основни процеса на метаболизма на холестерола и как естествените продукти в традиционната китайска медицина (TCM) могат да модулират метаболизма на холестерола за лечение на рак.

Ролята на нивата на холестерола при рак

В рамките на клетъчната мембрана холестеролът, амфифилна стеролна молекула, поддържа целостта на тази структура, като поддържа нейната течливост, като същевременно регулира организацията на функцията на йонния канал и мембранния протеин. Хомеостазата на холестерола се постига чрез поддържане на балансирани нива на холестеролаde novoБиосинтеза, поглъщане, ефлукс и естерификация.

Холестеролът също поддържа пролиферацията на туморни клетки чрез регулиране на сигналната трансдукция и биогенезата на мембраната. Предишни проучвания съобщават, че промените в хомеостазата на холестерола са включени в прогресията на рака. Например, високата експресия на аденозин трифосфорна паста (ATP)-свързващ касетен транспортер A1 (ABCA1) води до изтичане на холестерол и увеличава течливостта на мембраната, допринасяйки за тройни метастази на рак на гърдата (TNBC).

Съществуващите терапевтични средства, насочени към метаболизма на холестерола, включително определени ензимни инхибитори и модулатори на транспортни протеини, са оценени за техните потенциални антинеопластични ефекти. Тези лечения обаче са свързани с ограничена дългосрочна ефективност при определени групи пациенти, както и с повишен риск от странични ефекти и лекарствена резистентност.

Следователно остава спешна необходимост от идентифициране на нови терапевтични подходи, които могат да се справят с тези предизвикателства. Например TCM, който обикновено се понася добре, естествените продукти са изследвани за способността им да регулират метаболизма на холестерола за лечение на рак.

Всъщност, скорошно проучване съобщава, че съединения, получени от TCM, като кверцетин, могат да намалят синтеза на холестерол чрез активиране на аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK) и инхибиране на активността на 3-хидрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктаза А редуктаза А редуктаза.

Насочване към биосинтезата на холестерола

По-голямата част от клетките, с изключение на зрелите червени кръвни клетки и мозъчната тъкан, могат да синтезират нива на холестерол. Синтезът на холестерола е интензивен процес на АТФ, включващ близо тридесет ензимни реакции и над петнадесет протеина. Следователно, всякакви смущения в гени или ензими, участващи в хомеостазата на холестерола, могат да насърчат рак.

Свързващият стерол регулаторен елемент протеин 2 (SREBP2), 3-хидрокси-3-метилглутарил конензим А редуктаза (HMGCR) и сквален епоксидаза (SQLE) са ключови молекули, участващи в биосинтезата на холестерола, които могат да бъдат инхибирани от естествени продукти.

Например, SREBP2 може да бъде насочен от артезунат (ART), който е производно на артемизинин, за инхибиране на синтеза на холестерол. Гипенозид L може също така да регулира пътя на метил-валпроат (MVA) чрез насочване към SREBP2, който медиира биосинтезата на холестерола и поддържа растежа на стволови клетки от чернодробен тумор.

Натурални продукти като емодин, извлечен от корените наReynou Tria japonicaи Osthole, който се получава отCnidium Monnieriсинергично намаляват активността на SREBP2 чрез тяхното участие в ядрен фактор κB (NF-κB), с азот-активирана протеин киназа (MAPK) и фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K)/протеин киназа B (Akt). Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се изясни точният им механизъм на действие.

Алпийският изофлавон (AIF) също проявява противоракови свойства чрез способността си да инхибира експресията на андрогенния рецептор (AR), като по този начин се насочва към HMGCR-медиираната биосинтеза на холестерол.

Насочване на приема на холестерол

Раковите клетки разчитат на екзогенен прием на холестерол, за да поддържат бързата пролиферация. Това поглъщане се медиира от протеини като Niemann-Pick тип С1-подобен 1 (NPC1L1) и липопротеинов рецептор с ниска плътност (LDLR). Езетимиб обаче, одобрен инхибитор на NPC1L1, обикновено използван за лечение на хиперхолестеролемия, е свързан с ограничена противоракова ефикасност.

Куркуминът, естествено съединение, извлечено от куркума, проявява активност срещу рак на белия дроб, гърдата и дебелото черво. Тези противоракови ефекти се дължат на повишен вътреклетъчен транспорт на холестерол, процес, който разчита на активирането на преходния рецепторен потенциал A1 (TRPA1). Обхватът също така намалява нивата на SREBP2 и NPC1L1 по дозозависим начин.

Изоглициризинът е флавоноид с халконова структура, извлечен отGlycyrrhiza uralensisТова намалява експресията на NPC1L1 и напълно инхибира усвояването на холестерола с незначителна цитотоксичност. Въпреки тези наблюдения в допълнениеIn vivoНеобходими са експерименти, за да се определи тяхната безопасност и ефективност.

Chrysanthemon е мощен инхибитор на NPC1L1, извлечен отTanacetum parathenium.Досега тозиПротивораковата активност на хризантемона остава неясна.

Насочване на изтичането на холестерол

Няколко проучвания демонстрират ролята на ABC транспортера и чернодробния X рецептор (LXR) в изтичането на холестерол. Тези проучвания също демонстрират ефективността на малките молекули за подобряване на тези процеси за постигане на противоракови ефекти.

Celastrol, тритерпеноидно съединение, извлечено отTripterygium Wilfordii,проявява противоракова активност чрез инхибиране на растежа на рексенотрансплантирани тумори на ясноклетъчен бъбречен карцином (CCRC) по дозозависим начин. Celastrol също така регулира експресията на ABCA1 в туморните тъкани, което насърчава изтичането на холестерол чрез подобряване на липидния метаболизъм и намаляване на натрупването на холестерол в туморните клетки.

Насочване към естерификация на холестерола

Нивата на холестерол се превръщат в холестерил естери (CES) от ацил-коензим А и холестерол ацилтрансфераза (ACAT). Натрупването на CES осигурява на туморните клетки изобилие от нива на холестерол, за да поддържат образуването на мембраната, течливостта и стабилността. CE напрежението също е свързано със загуба на тумор супресорен фактор фосфатаза и тензин хомолог (PTEN).

Манзамин А е друго биоактивно съединение, което е насочено към ACAT2 за инхибиране на естерификацията на холестерола, като по този начин насърчава противораковата активност. Най-младиятIn vivoПроучвания, използващи модел на миши меланом, потвърждават ролята на авасимиб като ACAT инхибитор, намалявайки нивата на CES за насърчаване на противоракови ефекти.

източници: