Tradiční čínská medicína se zaměřuje na metabolismus cholesterolu při léčbě rakoviny

Tradiční čínská medicína se zaměřuje na metabolismus cholesterolu při léčbě rakoviny

Tradiční čínská medicína nabízí slibné přírodní sloučeniny, které modulují metabolismus cholesterolu a zavádějí nové terapeutické cesty pro léčbu rakoviny.

V nedávno publikované studii vActa Pharmakologica Sinica,Výzkumníci zkoumají čtyři hlavní procesy metabolismu cholesterolu a jak přírodní produkty v tradiční čínské medicíně (TCM) mohou modulovat metabolismus cholesterolu pro léčbu rakoviny.

Úloha hladiny cholesterolu u rakoviny

Uvnitř buněčné membrány cholesterol, amfifilní sterolová molekula, udržuje integritu této struktury tím, že podporuje její tekutost a zároveň reguluje organizaci funkce iontového kanálu a membránového proteinu. Homeostázy cholesterolu je dosaženo udržováním vyrovnaných hladin cholesterolude novoBiosyntéza, příjem, eflux a esterifikace.

Cholesterol také podporuje proliferaci nádorových buněk regulací signální transdukce a membránové biogeneze. Předchozí studie uvádějí, že změny v homeostáze cholesterolu se podílejí na progresi rakoviny. Například vysoká exprese adenosintrifosfespastového (ATP)-vazebného kazetového transportéru A1 (ABCA1) vede k efluxu cholesterolu a zvyšuje fluiditu membrány, což přispívá k trojité metastáze rakoviny prsu (TNBC).

Stávající terapeutika, která se zaměřují na metabolismus cholesterolu, včetně určitých enzymových inhibitorů a modulátorů transportních proteinů, byla hodnocena z hlediska jejich potenciálních antineoplastických účinků. Tyto léčby jsou však spojeny s omezenou dlouhodobou účinností u určitých populací pacientů a také se zvýšeným rizikem vedlejších účinků a rezistence vůči lékům.

Přetrvává proto naléhavá potřeba identifikovat nové terapeutické přístupy, které mohou tyto výzvy řešit. Například přírodní produkty TCM, které jsou obvykle dobře snášeny, byly studovány pro jejich schopnost regulovat metabolismus cholesterolu při léčbě rakoviny.

Ve skutečnosti nedávná studie uvedla, že sloučeniny odvozené od TCM, jako je kvercetin, mohou snížit syntézu cholesterolu aktivací adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy (AMPK) a inhibicí aktivity reduktázy A reduktázy A 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A.

Zaměření na biosyntézu cholesterolu

Většina buněk, s výjimkou zralých červených krvinek a mozkové tkáně, dokáže syntetizovat hladiny cholesterolu. Syntéza cholesterolu je ATP-intenzivní proces zahrnující téměř třicet enzymatických reakcí a více než patnáct proteinů. Jakékoli narušení genů nebo enzymů podílejících se na homeostáze cholesterolu tedy může podporovat rakovinu.

Sterolový regulační element vázající protein 2 (SREBP2), 3-hydroxy-3-methylglutaryl konenzym A reduktáza (HMGCR) a skvalen epoxidáza (SQLE) jsou klíčové molekuly zapojené do biosyntézy cholesterolu, které mohou být inhibovány přírodními produkty.

Například SREBP2 může být zacílen artesunátem (ART), což je derivát artemisininu, k inhibici syntézy cholesterolu. Gypenosid L může také regulovat methyl-valproátovou (MVA) dráhu zacílením na SREBP2, který zprostředkovává biosyntézu cholesterolu a podporuje růst kmenových buněk jaterního nádoru.

Přírodní produkty, jako je emodin extrahovaný z kořenůReynou Tria japonskáa Osthole, který se získává zCnidium Monnierisynergicky snižují aktivitu SREBP2 prostřednictvím jejich zapojení do jaderného faktoru κB (NF-κB), s dusíkem aktivovanou proteinkinázou (MAPK) a fosfatidylinositol 3-kinázou (PI3K)/proteinkinázou B (Akt). Je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se objasnil jejich přesný mechanismus účinku.

Alpský isoflavon (AIF) také vykazuje protirakovinné vlastnosti díky své schopnosti inhibovat expresi androgenního receptoru (AR), čímž se zaměřuje na biosyntézu cholesterolu zprostředkovanou HMGCR.

Cílení příjmu cholesterolu

Rakovinné buňky se spoléhají na exogenní příjem cholesterolu, aby podpořily rychlou proliferaci. Toto vychytávání je zprostředkováno proteiny, jako je Niemann-Pick typ C1-like 1 (NPC1L1) a nízkohustotní lipoproteinový receptor (LDLR). Nicméně ezetimib, schválený inhibitor NPC1L1 typicky používaný k léčbě hypercholesterolémie, je spojen s omezenou protirakovinnou účinností.

Kurkumin, přírodní sloučenina extrahovaná z kurkumy, vykazuje aktivitu proti rakovině plic, prsu a tlustého střeva. Tyto protirakovinné účinky jsou připisovány zvýšenému intracelulárnímu transportu cholesterolu, což je proces, který závisí na aktivaci přechodného receptorového potenciálu A1 (TRPA1). Rozsah také snižuje hladiny SREBP2 a NPC1L1 v závislosti na dávce.

Isoglycyrrhizin je flavonoid s chalkonovou strukturou extrahovaný zGlycyrrhiza uralensisTo snižuje expresi NPC1L1 a zcela inhibuje vychytávání cholesterolu se zanedbatelnou cytotoxicitou. Přes tato pozorování navícIn vivoK určení jejich bezpečnosti a účinnosti jsou zapotřebí experimenty.

Chrysanthemon je silný inhibitor NPC1L1 extrahovaný zTanacetum parathenium.Zatím tenProtirakovinná aktivita chryzantemonu zůstává nejasná.

Zaměření odtoku cholesterolu

Několik studií prokázalo roli ABC transportéru a jaterního X receptoru (LXR) v odtoku cholesterolu. Tyto studie také prokázaly účinnost malých molekul k posílení těchto procesů k dosažení protirakovinných účinků.

Celastrol, triterpenoidní sloučenina extrahovaná zTripterygium Wilfordii,vykazuje protirakovinnou aktivitu tím, že inhibuje růst rexenoimplantátových tumorů s jasnými buňkami renálního karcinomu (CCRC) způsobem závislým na dávce. Celastrol také upreguluje expresi ABCA1 v nádorových tkáních, což podporuje odtok cholesterolu zlepšením metabolismu lipidů a snížením akumulace cholesterolu v nádorových buňkách.

Cílení na esterifikaci cholesterolu

Hladiny cholesterolu jsou přeměněny na cholesterylestery (CES) pomocí acyl-koenzymu A a cholesterolacyltransferázy (ACAT). Akumulace CES poskytuje nádorovým buňkám množství cholesterolu, aby se udržela tvorba membrány, tekutost a stabilita. CE napětí je také spojeno se ztrátou tumor supresorového faktoru fosfatázy a homologu tenzinu (PTEN).

Manzamin A je další bioaktivní sloučenina, která se zaměřuje na ACAT2, aby inhibovala esterifikaci cholesterolu, čímž podporuje protirakovinnou aktivitu. NejmladšíIn vivoStudie využívající model myšího melanomu potvrdily roli avasimibu jako inhibitoru ACAT, snižujícího hladiny CES za účelem podpory protirakovinných účinků.

Zdroje: