Traditionel kinesisk medicin målretter kolesterolmetabolismen til kræftbehandling

Traditionel kinesisk medicin målretter kolesterolmetabolismen til kræftbehandling

Traditionel kinesisk medicin tilbyder lovende naturlige forbindelser, der modulerer kolesterolmetabolismen og introducerer nye terapeutiske veje til kræftbehandling.

I en nyligt offentliggjort undersøgelse iActa Pharmakologica Sinica,Forskere gennemgår de fire store kolesterolmetabolismeprocesser, og hvordan naturlige produkter i traditionel kinesisk medicin (TCM) kan modulere kolesterolmetabolismen til kræftbehandling.

Kolesterolniveauets rolle i kræft

Inden i cellemembranen opretholder kolesterol, et amfifilt sterolmolekyle, integriteten af ​​denne struktur ved at understøtte dens fluiditet, mens den regulerer organiseringen af ​​ionkanalfunktion og membranprotein. Kolesterolhomeostase opnås ved at opretholde afbalancerede kolesterolniveauerde novoBiosyntese, optagelse, efflux og esterificering.

Kolesterol understøtter også tumorcelleproliferation ved at regulere signaltransduktion og membranbiogenese. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at ændringer i kolesterolhomeostase er involveret i cancerprogression. For eksempel fører høj ekspression af adenosintriphosphespaste (ATP)-bindende kassettetransporter A1 (ABCA1) til kolesteroludstrømning og øger membranfluiditeten, hvilket bidrager til triple brystcancer (TNBC) metastase.

Eksisterende terapeutika, der retter sig mod kolesterolmetabolisme, herunder visse enzymhæmmere og transportproteinmodulatorer, er blevet evalueret for deres potentielle anti-neoplastiske virkninger. Disse behandlinger er dog forbundet med begrænset langsigtet effektivitet i visse patientpopulationer samt en øget risiko for bivirkninger og lægemiddelresistens.

Derfor er der fortsat et presserende behov for at identificere nye terapeutiske tilgange, der kan løse disse udfordringer. For eksempel er TCM, som typisk er veltolereret, naturlige produkter blevet undersøgt for deres evne til at regulere kolesterolmetabolismen til behandling af kræft.

Faktisk rapporterede en nylig undersøgelse, at TCM-afledte forbindelser såsom quercetin kan reducere kolesterolsyntese ved at aktivere adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase (AMPK) og hæmme 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A reduktase A reduktase A reduktase aktivitet.

Målretning af kolesterolbiosyntese

De fleste celler, med undtagelse af modne røde blodlegemer og hjernevæv, kan syntetisere kolesterolniveauer. Kolesterolsyntese er en ATP-intensiv proces, der involverer næsten tredive enzymatiske reaktioner og over femten proteiner. Derfor kan enhver forstyrrelse i gener eller enzymer involveret i kolesterolhomeostase fremme kræft.

Sterol regulatorisk element bindende protein 2 (SREBP2), 3-hydroxy-3-methylglutaryl conenzym A reduktase (HMGCR) og squalene epoxidase (SQLE) er nøglemolekyler involveret i kolesterolbiosyntese, der kan hæmmes af naturlige produkter.

For eksempel kan SREBP2 målrettes af artesunat (ART), som er et derivat af artemisinin, for at hæmme kolesterolsyntese. Gypenosid L kan også regulere methylvalproat (MVA)-vejen ved at målrette mod SREBP2, som medierer kolesterolbiosyntese og understøtter levertumorstamcellevækst.

Naturlige produkter såsom emodin udvundet fra rødderne afReynou Tria japonicaog Osthole, som er hentet fraCnidium Monnierireducere synergistisk SREBP2-aktivitet gennem deres involvering i nuklear faktor κB (NF-κB), med nitrogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (Akt). Der er dog behov for yderligere forskning for at belyse deres nøjagtige virkningsmekanisme.

Alpine isoflavon (AIF) udviser også anticanceregenskaber gennem sin evne til at inhibere androgenreceptor (AR) ekspression og målretter derved HMGCR-medieret kolesterolbiosyntese.

Målretning af kolesterolindtag

Kræftceller er afhængige af eksogent kolesterolindtag for at understøtte hurtig spredning. Denne optagelse medieres af proteiner såsom Niemann-Pick type C1-lignende 1 (NPC1L1) og low-density lipoprotein receptor (LDLR). Ezetimib, en godkendt NPC1L1-hæmmer, der typisk anvendes til behandling af hyperkolesterolæmi, er imidlertid forbundet med begrænset anticancer-effekt.

Curcumin, en naturlig forbindelse udvundet af gurkemeje, udviser aktivitet mod lunge-, bryst- og tyktarmskræft. Disse anticancer-effekter tilskrives øget intracellulær kolesteroltransport, en proces, der er afhængig af aktiveringen af ​​transient receptorpotentiale A1 (TRPA1). Omfanget reducerer også SREBP2- og NPC1L1-niveauer på en dosisafhængig måde.

Isoglycyrrhizin er et chalcone-struktureret flavonoid udvundet afGlycyrrhiza uralensisDette nedregulerer NPC1L1-ekspression og inhiberer fuldstændigt kolesteroloptagelse med ubetydelig cytotoksicitet. På trods af disse observationer desudenIn vivoEksperimenter er nødvendige for at bestemme deres sikkerhed og effektivitet.

Chrysanthemon er en potent NPC1L1-hæmmer udvundet afTanacetum parathenium.Indtil videre denChrysantemons anticanceraktivitet er stadig uklar.

Målretning af kolesteroludstrømning

Adskillige undersøgelser har vist rollen som ABC-transportør og lever X-receptor (LXR) i kolesteroludstrømning. Disse undersøgelser har også vist effektiviteten af ​​små molekyler til at forbedre disse processer for at opnå anticancer-effekter.

Celastrol, en triterpenoidforbindelse udvundet afTripterygium Wilfordii,udviser anti-cancer aktivitet ved at hæmme væksten af ​​clear cell renal carcinoma (CCRC) rexenograft tumorer på en dosisafhængig måde. Celastrol opregulerer også ABCA1-ekspression i tumorvæv, hvilket fremmer kolesteroludstrømning ved at forbedre lipidmetabolismen og reducere kolesterolakkumulering i tumorceller.

Målrettet kolesterol-esterificering

Kolesterolniveauer omdannes til kolesterylestere (CES) af acyl-coenzym A og kolesterol-acyltransferase (ACAT). Akkumulering af CES giver tumorceller en overflod af kolesterolniveauer for at opretholde membrandannelse, fluiditet og stabilitet. CE spænding er også forbundet med tab af tumor suppressor faktor fosfatase og tensin homolog (PTEN).

Manzamine A er en anden bioaktiv forbindelse, der målretter mod ACAT2 for at hæmme kolesterolesterificering og derved fremme anticanceraktivitet. YngsteIn vivoUndersøgelser med en musemelanommodel bekræftede rollen som avasimibe som ACAT-hæmmer, hvilket reducerede CES-niveauer for at fremme anti-cancer-effekter.

Kilder: