Η παραδοσιακή κινεζική ιατρική στοχεύει τον μεταβολισμό της χοληστερόλης για τη θεραπεία του καρκίνου

Η παραδοσιακή κινεζική ιατρική στοχεύει τον μεταβολισμό της χοληστερόλης για τη θεραπεία του καρκίνου

Η παραδοσιακή κινεζική ιατρική προσφέρει πολλά υποσχόμενες φυσικές ενώσεις που ρυθμίζουν το μεταβολισμό της χοληστερόλης και εισάγουν νέες θεραπευτικές οδούς για τη θεραπεία του καρκίνου.

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στοActa Pharmakologica Sinica,Οι ερευνητές εξετάζουν τις τέσσερις κύριες διαδικασίες μεταβολισμού της χοληστερόλης και πώς τα φυσικά προϊόντα στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM) μπορούν να ρυθμίσουν το μεταβολισμό της χοληστερόλης για τη θεραπεία του καρκίνου.

Ο ρόλος των επιπέδων χοληστερόλης στον καρκίνο

Μέσα στην κυτταρική μεμβράνη, η χοληστερόλη, ένα αμφίφιλο μόριο στερόλης, διατηρεί την ακεραιότητα αυτής της δομής υποστηρίζοντας τη ρευστότητά της ενώ ρυθμίζει την οργάνωση της λειτουργίας του διαύλου ιόντων και της πρωτεΐνης της μεμβράνης. Η ομοιόσταση της χοληστερόλης επιτυγχάνεται με τη διατήρηση ισορροπημένων επιπέδων χοληστερόληςde novoΒιοσύνθεση, πρόσληψη, εκροή και εστεροποίηση.

Η χοληστερόλη υποστηρίζει επίσης τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων ρυθμίζοντας τη μεταγωγή σήματος και τη βιογένεση της μεμβράνης. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι αλλαγές στην ομοιόσταση της χοληστερόλης εμπλέκονται στην εξέλιξη του καρκίνου. Για παράδειγμα, η υψηλή έκφραση του μεταφορέα κασέτας A1 (ABCA1) που δεσμεύει την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) οδηγεί σε εκροή χοληστερόλης και αυξάνει τη ρευστότητα της μεμβράνης, συμβάλλοντας στη μετάσταση τριπλού καρκίνου του μαστού (TNBC).

Οι υπάρχουσες θεραπείες που στοχεύουν στο μεταβολισμό της χοληστερόλης, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αναστολέων ενζύμου και ρυθμιστών πρωτεϊνών μεταφοράς, έχουν αξιολογηθεί για τις πιθανές αντινεοπλασματικές τους επιδράσεις. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες σχετίζονται με περιορισμένη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών καθώς και με αυξημένο κίνδυνο παρενεργειών και αντοχή στα φάρμακα.

Ως εκ τούτου, παραμένει επείγουσα ανάγκη να εντοπιστούν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που μπορούν να αντιμετωπίσουν αυτές τις προκλήσεις. Για παράδειγμα, το TCM, το οποίο είναι συνήθως καλά ανεκτό, τα φυσικά προϊόντα έχουν μελετηθεί για την ικανότητά τους να ρυθμίζουν το μεταβολισμό της χοληστερόλης για τη θεραπεία του καρκίνου.

Πράγματι, μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι ενώσεις που προέρχονται από TCM, όπως η κερσετίνη, μπορούν να μειώσουν τη σύνθεση χοληστερόλης ενεργοποιώντας την ενεργοποιημένη από μονοφωσφορική αδενοσίνη πρωτεϊνική κινάση (AMPK) και αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της αναγωγάσης της 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλκοένζυμου Α αναγωγάσης Α.

Στόχευση βιοσύνθεσης χοληστερόλης

Η πλειοψηφία των κυττάρων, με εξαίρεση τα ώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια και τον εγκεφαλικό ιστό, μπορούν να συνθέσουν επίπεδα χοληστερόλης. Η σύνθεση χοληστερόλης είναι μια διαδικασία έντασης ATP που περιλαμβάνει σχεδόν τριάντα ενζυματικές αντιδράσεις και περισσότερες από δεκαπέντε πρωτεΐνες. Επομένως, τυχόν διαταραχές στα γονίδια ή τα ένζυμα που εμπλέκονται στην ομοιόσταση της χοληστερόλης μπορεί να προάγουν τον καρκίνο.

Η πρωτεΐνη 2 που δεσμεύει το ρυθμιστικό στοιχείο της στερόλης (SREBP2), η αναγωγάση της 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλικής συνένζυμου Α (HMGCR) και η εποξειδάση του σκουαλενίου (SQLE) είναι βασικά μόρια που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης που μπορούν να ανασταλούν από φυσικά προϊόντα.

Για παράδειγμα, το SREBP2 μπορεί να στοχευτεί από το αρτεσουνικό (ART), το οποίο είναι παράγωγο της αρτεμισινίνης, για να αναστείλει τη σύνθεση χοληστερόλης. Το Gypenoside L μπορεί επίσης να ρυθμίσει το μονοπάτι του βαλπροϊκού μεθυλεστέρα (MVA) στοχεύοντας το SREBP2, το οποίο μεσολαβεί στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης και υποστηρίζει την ανάπτυξη βλαστικών κυττάρων του όγκου του ήπατος.

Φυσικά προϊόντα όπως το emodin που εξάγεται από τις ρίζες τουReynou Tria japonicaκαι Osthole, το οποίο λαμβάνεται απόCnidium Monnieriμειώνουν συνεργιστικά τη δράση του SREBP2 μέσω της εμπλοκής τους στον πυρηνικό παράγοντα κΒ (NF-κB), με ενεργοποιημένη με άζωτο πρωτεϊνική κινάση (MAPK) και 3-κινάση φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3K)/πρωτεϊνική κινάση Β (Akt). Ωστόσο, απαιτείται πρόσθετη έρευνα για να διαλευκανθεί ο ακριβής μηχανισμός δράσης τους.

Η αλπική ισοφλαβόνη (AIF) εμφανίζει επίσης αντικαρκινικές ιδιότητες μέσω της ικανότητάς της να αναστέλλει την έκφραση του υποδοχέα ανδρογόνων (AR), στοχεύοντας έτσι τη βιοσύνθεση χοληστερόλης με τη μεσολάβηση HMGCR.

Στόχευση στην πρόσληψη χοληστερόλης

Τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται στην εξωγενή πρόσληψη χοληστερόλης για την υποστήριξη του γρήγορου πολλαπλασιασμού. Αυτή η πρόσληψη προκαλείται από πρωτεΐνες όπως το Niemann-Pick τύπου C1-like 1 (NPC1L1) και ο υποδοχέας λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDLR). Ωστόσο, η εζετιμίμπη, ένας εγκεκριμένος αναστολέας NPC1L1 που χρησιμοποιείται τυπικά για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας, σχετίζεται με περιορισμένη αντικαρκινική αποτελεσματικότητα.

Η κουρκουμίνη, μια φυσική ένωση που εκχυλίζεται από τον κουρκουμά, παρουσιάζει δράση κατά του καρκίνου του πνεύμονα, του μαστού και του παχέος εντέρου. Αυτές οι αντικαρκινικές επιδράσεις αποδίδονται στην αυξημένη ενδοκυτταρική μεταφορά χοληστερόλης, μια διαδικασία που βασίζεται στην ενεργοποίηση του δυναμικού παροδικού υποδοχέα Α1 (TRPA1). Το πεδίο εφαρμογής μειώνει επίσης τα επίπεδα SREBP2 και NPC1L1 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Η ισογλυκυρριζίνη είναι ένα φλαβονοειδές με δομή χαλκόνης που εξάγεται απόGlycyrrhiza uralensisΑυτό μειώνει την έκφραση του NPC1L1 και αναστέλλει πλήρως την πρόσληψη χοληστερόλης με αμελητέα κυτταροτοξικότητα. Παρά τις παρατηρήσεις αυτές επιπλέονIn vivoΑπαιτούνται πειράματα για να προσδιοριστεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους.

Το Chrysanthemon είναι ένας ισχυρός αναστολέας NPC1L1 που εξάγεται απόTanacetum parathenium.Μέχρι στιγμής αυτόΗ αντικαρκινική δράση της χρυσαντεμόνης παραμένει ασαφής.

Στόχευση εκροής χοληστερόλης

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει το ρόλο του μεταφορέα ABC και του υποδοχέα X του ήπατος (LXR) στην εκροή χοληστερόλης. Αυτές οι μελέτες έχουν επίσης δείξει την αποτελεσματικότητα των μικρών μορίων για την ενίσχυση αυτών των διεργασιών για την επίτευξη αντικαρκινικών επιδράσεων.

Celastrol, μια τριτερπενοειδής ένωση που εξάγεται απόTripterygium Wilfordii,παρουσιάζει αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας την ανάπτυξη όγκων ρεξενομοσχεύματος διαυγούς νεφρικού καρκινώματος (CCRC) με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η Celastrol ρυθμίζει επίσης προς τα πάνω την έκφραση ABCA1 στους ιστούς του όγκου, η οποία προάγει την εκροή χοληστερόλης βελτιώνοντας τον μεταβολισμό των λιπιδίων και μειώνοντας τη συσσώρευση χοληστερόλης στα κύτταρα του όγκου.

Στοχεύοντας στην εστεροποίηση της χοληστερόλης

Τα επίπεδα χοληστερόλης μετατρέπονται σε εστέρες χοληστερόλης (CES) από το ακυλο-συνένζυμο Α και την ακυλοτρανσφεράση της χοληστερόλης (ACAT). Η συσσώρευση CES παρέχει στα καρκινικά κύτταρα άφθονα επίπεδα χοληστερόλης για τη διατήρηση του σχηματισμού της μεμβράνης, της ρευστότητας και της σταθερότητας. Η τάση CE σχετίζεται επίσης με απώλεια του ογκοκατασταλτικού παράγοντα φωσφατάσης και του ομολόγου τενσίνης (PTEN).

Η μανζαμίνη Α είναι μια άλλη βιοδραστική ένωση που στοχεύει το ACAT2 για να αναστέλλει την εστεροποίηση της χοληστερόλης, προάγοντας έτσι την αντικαρκινική δράση. Ο νεότεροςIn vivoΜελέτες που χρησιμοποιούν μοντέλο μελανώματος ποντικού επιβεβαίωσαν τον ρόλο της αβασιμίβης ως αναστολέα ACAT, μειώνοντας τα επίπεδα CES για την προώθηση των αντικαρκινικών επιδράσεων.

Πηγές: