Traditsiooniline hiina meditsiin on vähiravi eesmärgil suunatud kolesterooli metabolismile

Traditsiooniline hiina meditsiin on vähiravi eesmärgil suunatud kolesterooli metabolismile

Traditsiooniline Hiina meditsiin pakub paljutõotavaid looduslikke ühendeid, mis moduleerivad kolesterooli metabolismi ja tutvustavad uusi ravivõimalusi vähiravis.

Hiljuti avaldatud uuringus aastalActa Pharmakologica Sinica,Teadlased vaatavad läbi neli peamist kolesterooli metabolismi protsessi ja seda, kuidas traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) looduslikud tooted võivad kolesterooli metabolismi vähiravis moduleerida.

Kolesterooli taseme roll vähis

Kolesterool, amfifiilne steroolimolekul, säilitab rakumembraanis selle struktuuri terviklikkuse, toetades selle voolavust, reguleerides samal ajal ioonkanali funktsiooni ja membraanivalgu organiseerimist. Kolesterooli homöostaas saavutatakse tasakaalustatud kolesteroolitaseme säilitamisegade novoBiosüntees, omastamine, väljavool ja esterdamine.

Kolesterool toetab ka kasvajarakkude proliferatsiooni, reguleerides signaaliülekannet ja membraani biogeneesi. Varasemad uuringud on teatanud, et kolesterooli homöostaasi muutused on seotud vähi progresseerumisega. Näiteks adenosiintrifosfaspasta (ATP) siduva kassetttransporteri A1 (ABCA1) kõrge ekspressioon põhjustab kolesterooli väljavoolu ja suurendab membraani voolavust, aidates kaasa kolmekordse rinnavähi (TNBC) metastaasidele.

Olemasolevaid ravimeid, mis on suunatud kolesterooli metabolismile, sealhulgas teatud ensüümi inhibiitoreid ja transportvalgu modulaatoreid, on hinnatud nende võimaliku kasvajavastase toime suhtes. Siiski on need ravimeetodid seotud piiratud pikaajalise efektiivsusega teatud patsientide populatsioonides ning suurenenud kõrvaltoimete ja ravimiresistentsuse riskiga.

Seetõttu on endiselt vaja kiiresti leida uusi ravimeetodeid, mis suudaksid neid väljakutseid lahendada. Näiteks TCM-i, mis on tavaliselt hästi talutav, on uuritud looduslike toodete võimet reguleerida kolesterooli metabolismi vähi raviks.

Tegelikult teatas hiljutine uuring, et TCM-st saadud ühendid, nagu kvertsetiin, võivad vähendada kolesterooli sünteesi, aktiveerides adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) ja inhibeerides 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A reduktaasi A reduktaasi A reduktaasi aktiivsust.

Kolesterooli biosünteesi sihtimine

Enamik rakke, välja arvatud küpsed punased verelibled ja ajukude, suudavad sünteesida kolesterooli taset. Kolesterooli süntees on ATP-mahukas protsess, mis hõlmab ligi kolmkümmend ensümaatilist reaktsiooni ja üle viieteistkümne valgu. Seetõttu võivad kolesterooli homöostaasiga seotud geenide või ensüümide häired soodustada vähki.

Sterooli regulaatorelemente siduv valk 2 (SREBP2), 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkonensüüm A reduktaas (HMGCR) ja skvaleeni epoksüdaas (SQLE) on kolesterooli biosünteesis osalevad võtmemolekulid, mida saab pärssida looduslike saadustega.

Näiteks võib SREBP2 sihtmärgiks olla artesunaat (ART), mis on artemisiniini derivaat, et inhibeerida kolesterooli sünteesi. Gypenosiid L võib reguleerida ka metüülvalproaadi (MVA) rada, suunates SREBP2, mis vahendab kolesterooli biosünteesi ja toetab maksakasvaja tüvirakkude kasvu.

Looduslikud tooted nagu emodiin, mis on ekstraheeritud juurtestReynou Tria japonicaja Osthole, mis on saadudCnidium Monnierivähendavad sünergistlikult SREBP2 aktiivsust, osaledes tuumafaktoris κB (NF-κB), lämmastikuga aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) ja fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3K) / proteiinkinaasi B (Akt) abil. Kuid nende täpse toimemehhanismi väljaselgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Alpine isoflavoonil (AIF) on ka vähivastased omadused tänu oma võimele inhibeerida androgeeniretseptori (AR) ekspressiooni, suunates seeläbi HMGCR-vahendatud kolesterooli biosünteesi.

Kolesterooli tarbimise sihtimine

Vähirakud toetuvad kiire proliferatsiooni toetamiseks eksogeensele kolesterooli tarbimisele. Seda omastamist vahendavad sellised valgud nagu Niemann-Picki tüüpi C1-sarnane 1 (NPC1L1) ja madala tihedusega lipoproteiini retseptor (LDLR). Esetimiibi, heakskiidetud NPC1L1 inhibiitorit, mida tavaliselt kasutatakse hüperkolesteroleemia raviks, seostatakse siiski piiratud vähivastase toimega.

Kurkumiin, kurkumist ekstraheeritud looduslik ühend, avaldab toimet kopsu-, rinna- ja käärsoolevähi vastu. Need vähivastased toimed on tingitud suurenenud intratsellulaarsest kolesterooli transpordist – protsessist, mis põhineb mööduva retseptori potentsiaali A1 (TRPA1) aktiveerimisel. Reguleerimisala vähendab ka SREBP2 ja NPC1L1 taset annusest sõltuval viisil.

Isoglütsürritsiin on kalkoonstruktuuriga flavonoid, mida ekstraheeritakseGlycyrrhiza uralensisSee reguleerib NPC1L1 ekspressiooni alla ja inhibeerib täielikult kolesterooli omastamist tühise tsütotoksilisusega. Vaatamata nendele tähelepanekutele lisaksIn vivoNende ohutuse ja tõhususe kindlakstegemiseks on vaja katseid.

Krüsanteem on tugev NPC1L1 inhibiitor, mis on ekstraheeritudTanacetum parathenium.Siiani see üksKrüsantemooni vähivastane toime jääb ebaselgeks.

Kolesterooli väljavoolu sihtimine

Mitmed uuringud on näidanud ABC transporteri ja maksa X retseptori (LXR) rolli kolesterooli väljavoolus. Need uuringud on näidanud ka väikeste molekulide tõhusust nende protsesside tõhustamisel vähivastase toime saavutamiseks.

Celastrol, triterpenoidne ühend, mis on ekstraheeritudTripterygium Wilfordii,avaldab vähivastast toimet, pärssides selgerakuliste neerukartsinoomi (CCRC) reksenotransplantaadi kasvajate kasvu annusest sõltuval viisil. Celastrol reguleerib ka ABCA1 ekspressiooni kasvajakudedes, mis soodustab kolesterooli väljavoolu, parandades lipiidide metabolismi ja vähendades kolesterooli akumuleerumist kasvajarakkudes.

Kolesterooli esterdamise sihtimine

Kolesterooli tase muudetakse kolesterüülestriteks (CES) atsüül-koensüümi A ja kolesterooli atsüültransferaasi (ACAT) toimel. CES-i akumuleerumine annab kasvajarakkudele rohkesti kolesterooli taset, et säilitada membraani moodustumine, voolavus ja stabiilsus. CE pinget seostatakse ka kasvaja supressorfaktori fosfataasi ja tensiini homoloogi (PTEN) kadumisega.

Mansamiin A on veel üks bioaktiivne ühend, mille eesmärk on ACAT2 inhibeerida kolesterooli esterdamist, soodustades seeläbi vähivastast toimet. Kõige nooremIn vivoHiire melanoomi mudelit kasutanud uuringud kinnitasid avasimiibi rolli ACAT-i inhibiitorina, vähendades CES-i taset, et soodustada vähivastast toimet.

Allikad: