Tradicionalna kineska medicina cilja na metabolizam kolesterola za liječenje raka

Tradicionalna kineska medicina cilja na metabolizam kolesterola za liječenje raka

Tradicionalna kineska medicina nudi obećavajuće prirodne spojeve koji moduliraju metabolizam kolesterola i uvode nove terapijske puteve za liječenje raka.

U nedavno objavljenoj studiji uActa Pharmakologica Sinica,Istraživači razmatraju četiri glavna procesa metabolizma kolesterola i kako prirodni proizvodi u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM) mogu modulirati metabolizam kolesterola za liječenje raka.

Uloga razine kolesterola u raku

Unutar stanične membrane, kolesterol, amfifilna molekula sterola, održava cjelovitost ove strukture podržavajući njezinu fluidnost dok regulira organizaciju funkcije ionskih kanala i membranskog proteina. Homeostaza kolesterola postiže se održavanjem uravnotežene razine kolesterolade novoBiosinteza, unos, efluks i esterifikacija.

Kolesterol također podržava proliferaciju tumorskih stanica reguliranjem transdukcije signala i biogeneze membrane. Prethodne studije su pokazale da su promjene u homeostazi kolesterola uključene u napredovanje raka. Na primjer, visoka ekspresija adenozin trifosfaste paste (ATP)-veznog kazetnog transportera A1 (ABCA1) dovodi do efluksa kolesterola i povećava fluidnost membrane, pridonoseći trostrukim metastazama raka dojke (TNBC).

Postojeći terapeutici koji ciljaju na metabolizam kolesterola, uključujući određene inhibitore enzima i modulatore transportnih proteina, procijenjeni su zbog njihovih potencijalnih antineoplastičnih učinaka. Međutim, ti su tretmani povezani s ograničenom dugoročnom učinkovitošću u određenim populacijama pacijenata, kao i s povećanim rizikom od nuspojava i otpornosti na lijekove.

Stoga i dalje postoji hitna potreba za identificiranjem novih terapijskih pristupa koji mogu odgovoriti na te izazove. Na primjer, TCM, koji se obično dobro podnosi, prirodni proizvodi proučavani su zbog njihove sposobnosti reguliranja metabolizma kolesterola u liječenju raka.

U stvari, nedavna studija je objavila da spojevi izvedeni iz TCM-a kao što je kvercetin mogu smanjiti sintezu kolesterola aktiviranjem protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom (AMPK) i inhibicijom aktivnosti 3-hidroksi-3-metilglutarilkoenzim A reduktaze A reduktaze A reduktaze.

Ciljanje biosinteze kolesterola

Većina stanica, s izuzetkom zrelih crvenih krvnih stanica i moždanog tkiva, može sintetizirati razine kolesterola. Sinteza kolesterola je ATP-intenzivan proces koji uključuje gotovo trideset enzimskih reakcija i više od petnaest proteina. Stoga, bilo kakav poremećaj u genima ili enzimima uključenim u homeostazu kolesterola može pospješiti rak.

Protein 2 koji veže regulatorni element sterola (SREBP2), 3-hidroksi-3-metilglutaril konenzim A reduktaza (HMGCR) i skvalen epoksidaza (SQLE) ključne su molekule uključene u biosintezu kolesterola koje mogu inhibirati prirodni proizvodi.

Na primjer, artesunat (ART), koji je derivat artemisinina, može ciljano utjecati na SREBP2 kako bi inhibirao sintezu kolesterola. Gypenoside L također može regulirati put metil-valproata (MVA) ciljanjem na SREBP2, koji posreduje u biosintezi kolesterola i podržava rast matičnih stanica tumora jetre.

Prirodni proizvodi kao što je emodin ekstrahiran iz korijenaReynou Tria japonicai Osthole, koji se dobiva izCnidium Monnierisinergistički smanjuju aktivnost SREBP2 kroz njihovu uključenost u nuklearni faktor κB (NF-κB), s dušikom aktiviranom protein kinazom (MAPK) i fosfatidilinozitol 3-kinazom (PI3K)/protein kinazom B (Akt). Međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se razjasnio njihov točan mehanizam djelovanja.

Alpski izoflavon (AIF) također pokazuje antikancerogena svojstva svojom sposobnošću da inhibira ekspresiju androgenog receptora (AR), čime cilja na biosintezu kolesterola posredovanu HMGCR-om.

Ciljanje unosa kolesterola

Stanice raka oslanjaju se na egzogeni unos kolesterola kako bi podržale brzu proliferaciju. Ovo preuzimanje je posredovano proteinima kao što su Niemann-Pick tip C1-slični 1 (NPC1L1) i receptor lipoproteina niske gustoće (LDLR). Međutim, ezetimib, odobreni inhibitor NPC1L1 koji se obično koristi za liječenje hiperkolesterolemije, povezan je s ograničenom učinkovitošću protiv raka.

Kurkumin, prirodni spoj ekstrahiran iz kurkume, djeluje protiv raka pluća, dojke i debelog crijeva. Ovi antikancerogeni učinci pripisuju se povećanom unutarstaničnom transportu kolesterola, procesu koji se oslanja na aktivaciju prolaznog receptorskog potencijala A1 (TRPA1). Opseg također smanjuje razine SREBP2 i NPC1L1 na način ovisan o dozi.

Izoglicirizin je flavonoid s kalkonskom strukturom ekstrahiran izGlycyrrhiza uralensisOvo smanjuje ekspresiju NPC1L1 i potpuno inhibira unos kolesterola uz zanemarivu citotoksičnost. Unatoč tim zapažanjima osim togaIn vivoPotrebni su pokusi kako bi se utvrdila njihova sigurnost i učinkovitost.

Krizantema je snažan inhibitor NPC1L1 ekstrahiran izTanacetum parathenium.Zasad tajAntikancerogeno djelovanje krizantemona ostaje nejasno.

Ciljanje efluksa kolesterola

Nekoliko je studija pokazalo ulogu transportera ABC i jetrenog X receptora (LXR) u efluksu kolesterola. Ove su studije također pokazale učinkovitost malih molekula u pospješivanju tih procesa za postizanje antikancerogenih učinaka.

Celastrol, triterpenoidni spoj ekstrahiran izTripterygium Wilfordii,pokazuje aktivnost protiv raka inhibicijom rasta reksenotransplantata tumora jasnostaničnog karcinoma bubrega (CCRC) na način ovisan o dozi. Celastrol također pojačava ekspresiju ABCA1 u tumorskim tkivima, što potiče efluks kolesterola poboljšanjem metabolizma lipida i smanjenjem nakupljanja kolesterola u tumorskim stanicama.

Ciljanje esterifikacije kolesterola

Razine kolesterola pretvaraju se u kolesteril estere (CES) pomoću acil-koenzima A i kolesterol aciltransferaze (ACAT). Akumulacija CES-a osigurava tumorskim stanicama obilje razina kolesterola za održavanje formiranja membrane, fluidnosti i stabilnosti. CE napon je također povezan s gubitkom faktora supresije tumora fosfataze i homologa tenzina (PTEN).

Manzamin A je još jedan bioaktivni spoj koji cilja ACAT2 kako bi inhibirao esterifikaciju kolesterola, čime potiče antikancerogeno djelovanje. NajmlađiIn vivoStudije koje su koristile model mišjeg melanoma potvrdile su ulogu avasimiba kao inhibitora ACAT-a, smanjujući razine CES-a za promicanje učinaka protiv raka.

Izvori: