A hagyományos kínai orvoslás a koleszterin-anyagcserét célozza meg a rák kezelésében

A hagyományos kínai orvoslás a koleszterin-anyagcserét célozza meg a rák kezelésében

A hagyományos kínai orvoslás ígéretes természetes vegyületeket kínál, amelyek modulálják a koleszterin-anyagcserét és új terápiás utakat vezetnek be a rák kezelésében.

Egy nemrégiben megjelent tanulmánybanActa Pharmakologica Sinica,A kutatók áttekintik a négy fő koleszterin-anyagcsere folyamatot, és azt, hogy a hagyományos kínai orvoslás (TCM) természetes termékei hogyan módosíthatják a koleszterin-anyagcserét a rák kezelésében.

A koleszterinszint szerepe a rákban

A sejtmembránon belül a koleszterin, egy amfifil szterinmolekula, fenntartja ennek a szerkezetnek az integritását azáltal, hogy támogatja annak folyékonyságát, miközben szabályozza az ioncsatorna-funkció és a membránfehérje szerveződését. A koleszterin homeosztázis a kiegyensúlyozott koleszterinszint fenntartásával érhető elde novoBioszintézis, felvétel, kiáramlás és észterezés.

A koleszterin a jelátvitel és a membrán biogenezis szabályozásával is támogatja a tumorsejtek proliferációját. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a koleszterin-homeosztázis változásai szerepet játszanak a rák progressziójában. Például az adenozin-trifoszfát (ATP)-kötő kazetta transzporter A1 (ABCA1) magas expressziója koleszterin kiáramláshoz vezet, és növeli a membrán fluiditását, hozzájárulva a hármas emlőrák (TNBC) metasztázisához.

A koleszterin-metabolizmust célzó, létező terápiás szerek, köztük bizonyos enzimgátlók és transzportfehérje-modulátorok potenciális daganatellenes hatásait értékelték. Ezek a kezelések azonban bizonyos betegpopulációkban korlátozott hosszú távú hatékonysággal, valamint a mellékhatások és a gyógyszerrezisztencia fokozott kockázatával járnak.

Ezért továbbra is sürgős szükség van olyan új terápiás megközelítések azonosítására, amelyek képesek kezelni ezeket a kihívásokat. Például a TCM-et, amely általában jól tolerálható, természetes termékeket vizsgáltak arra vonatkozóan, hogy képesek-e szabályozni a koleszterin-anyagcserét a rák kezelésére.

Valójában egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy a TCM-ből származó vegyületek, például a kvercetin csökkenthetik a koleszterinszintézist azáltal, hogy aktiválják az adenozin-monofoszfáttal aktivált protein-kinázt (AMPK), és gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz A reduktáz A reduktáz aktivitását.

A koleszterin bioszintézisének megcélzása

A sejtek többsége, az érett vörösvértestek és agyszövet kivételével, képes szintetizálni a koleszterinszintet. A koleszterinszintézis egy ATP-intenzív folyamat, amely közel harminc enzimreakciót és több mint tizenöt fehérjét foglal magában. Ezért a koleszterin homeosztázisban részt vevő gének vagy enzimek bármilyen megzavarása elősegítheti a rákot.

A szterol szabályozó elemet kötő fehérje 2 (SREBP2), a 3-hidroxi-3-metilglutaril-konenzim A reduktáz (HMGCR) és a szkvalén-epoxidáz (SQLE) a koleszterin bioszintézisében részt vevő kulcsmolekulák, amelyek természetes termékekkel gátolhatók.

Például az SREBP2-t célba veheti az arteszunát (ART), amely az artemisinin származéka, hogy gátolja a koleszterinszintézist. A Gypenoside L a metil-valproát (MVA) útvonalat is szabályozhatja azáltal, hogy megcélozza a SREBP2-t, amely közvetíti a koleszterin bioszintézisét és támogatja a májtumor őssejt növekedését.

Természetes termékek, mint például a gyökereiből kivont emodinReynou Tria japonicaés az Osthole, amelyet innen nyernekCnidium Monnieriszinergikusan csökkentik a SREBP2 aktivitást azáltal, hogy részt vesznek a nukleáris κB faktorban (NF-κB), nitrogénaktivált protein kinázzal (MAPK) és foszfatidil-inozitol 3-kinázzal (PI3K)/protein kináz B-vel (Akt). A pontos hatásmechanizmusuk tisztázásához azonban további kutatásokra van szükség.

Az alpesi izoflavon (AIF) rákellenes tulajdonságokkal is rendelkezik, mivel képes gátolni az androgénreceptor (AR) expresszióját, ezáltal megcélozza a HMGCR által közvetített koleszterin bioszintézist.

A koleszterinbevitel megcélzása

A rákos sejtek exogén koleszterinbevitelre támaszkodnak a gyors proliferáció támogatása érdekében. Ezt a felvételt olyan fehérjék közvetítik, mint a Niemann-Pick típusú C1-szerű 1 (NPC1L1) és az alacsony sűrűségű lipoprotein receptor (LDLR). Azonban az ezetimib, egy jóváhagyott NPC1L1 gátló, amelyet általában a hiperkoleszterinémia kezelésére használnak, korlátozott rákellenes hatékonysággal jár.

A kurkumin, a kurkumából kivont természetes vegyület, tüdő-, mell- és vastagbélrák ellen is hatásos. Ezek a rákellenes hatások a megnövekedett intracelluláris koleszterintranszportnak tulajdoníthatók, amely folyamat az átmeneti receptorpotenciál A1 (TRPA1) aktiválásán alapul. A hatókör dózisfüggő módon csökkenti az SREBP2 és NPC1L1 szintet is.

Az izoglicirrhizin egy kalkon szerkezetű flavonoid, amelyet abból vonnak kiGlycyrrhiza uralensisEz csökkenti az NPC1L1 expresszióját, és teljesen gátolja a koleszterin felvételt elhanyagolható citotoxicitás mellett. E megfigyelések ellenére ráadásulIn vivoKísérletekre van szükség a biztonságosságuk és hatékonyságuk meghatározásához.

A krizantém egy erős NPC1L1 inhibitor, amelyből kivonjákTanacetum parathenium.Eddig az az egyA krizantemon rákellenes hatása továbbra is tisztázatlan.

A koleszterin-kiáramlás megcélzása

Számos tanulmány igazolta az ABC transzporter és a máj X receptor (LXR) szerepét a koleszterin effluxban. Ezek a vizsgálatok azt is bebizonyították, hogy a kis molekulák hatékonyan fokozzák ezeket a folyamatokat a rákellenes hatások elérése érdekében.

Celastrol, egy triterpenoid vegyület, amelyből kivontákTripterygium Wilfordii,rákellenes aktivitást mutat azáltal, hogy dózisfüggő módon gátolja a tiszta sejtes vesekarcinóma (CCRC) rexenograft tumorok növekedését. A Celastrol emellett fokozza az ABCA1 expresszióját a tumorszövetekben, ami elősegíti a koleszterin kiáramlását azáltal, hogy javítja a lipidanyagcserét és csökkenti a koleszterin felhalmozódását a tumorsejtekben.

A koleszterin észterezésének megcélzása

A koleszterinszintet az acil-koenzim A és a koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) alakítja koleszteril-észterekké (CES). A CES felhalmozódása a tumorsejtek számára bőséges koleszterinszintet biztosít a membránképződés, a folyékonyság és a stabilitás fenntartása érdekében. A CE feszültség a tumorszuppresszor faktor foszfatáz és a tenzin homológ (PTEN) elvesztésével is összefügg.

A manzamin A egy másik bioaktív vegyület, amely az ACAT2-t célozza meg, hogy gátolja a koleszterin észterezését, ezáltal elősegítve a rákellenes hatást. LegfiatalabbIn vivoEgér melanoma modellt alkalmazó vizsgálatok megerősítették az avasimib ACAT-gátló szerepét, csökkentve a CES-szintet a rákellenes hatások elősegítése érdekében.

Források: