La medicina tradizionale cinese prende di mira il metabolismo del colesterolo per il trattamento del cancro

La medicina tradizionale cinese prende di mira il metabolismo del colesterolo per il trattamento del cancro

La medicina tradizionale cinese offre composti naturali promettenti che modulano il metabolismo del colesterolo e introducono nuove strade terapeutiche per il trattamento del cancro.

In uno studio recentemente pubblicato suActa Pharmakologica Sinica,I ricercatori esaminano i quattro principali processi del metabolismo del colesterolo e come i prodotti naturali della medicina tradizionale cinese (MTC) possono modulare il metabolismo del colesterolo per il trattamento del cancro.

Il ruolo dei livelli di colesterolo nel cancro

All'interno della membrana cellulare, il colesterolo, una molecola di sterolo anfifilico, mantiene l'integrità di questa struttura sostenendone la fluidità e regolando l'organizzazione della funzione dei canali ionici e delle proteine ​​di membrana. L’omeostasi del colesterolo si ottiene mantenendo livelli equilibrati di colesterolode novoBiosintesi, assorbimento, efflusso ed esterificazione.

Il colesterolo supporta anche la proliferazione delle cellule tumorali regolando la trasduzione del segnale e la biogenesi della membrana. Precedenti studi hanno riportato che le alterazioni nell’omeostasi del colesterolo sono coinvolte nella progressione del cancro. Ad esempio, l'elevata espressione del trasportatore A1 (ABCA1) che lega l'adenosina trifosfespasta (ATP) porta all'efflusso di colesterolo e aumenta la fluidità della membrana, contribuendo alla metastasi del triplo cancro al seno (TNBC).

Le terapie esistenti che mirano al metabolismo del colesterolo, inclusi alcuni inibitori enzimatici e modulatori delle proteine ​​di trasporto, sono state valutate per i loro potenziali effetti antineoplastici. Tuttavia, questi trattamenti sono associati ad un’efficacia limitata a lungo termine in alcune popolazioni di pazienti, nonché ad un aumento del rischio di effetti collaterali e resistenza ai farmaci.

Pertanto, permane l’urgente necessità di identificare nuovi approcci terapeutici in grado di affrontare queste sfide. Ad esempio, i prodotti naturali della MTC, che in genere sono ben tollerati, sono stati studiati per la loro capacità di regolare il metabolismo del colesterolo per curare il cancro.

Infatti, uno studio recente ha riportato che i composti derivati ​​dalla MTC come la quercetina possono ridurre la sintesi del colesterolo attivando la proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) e inibendo l'attività della 3-idrossi-3-metilglutarilcoenzima A reduttasi A reduttasi A reduttasi.

Mirare alla biosintesi del colesterolo

La maggior parte delle cellule, ad eccezione dei globuli rossi maturi e del tessuto cerebrale, possono sintetizzare i livelli di colesterolo. La sintesi del colesterolo è un processo ad alta intensità di ATP che coinvolge quasi trenta reazioni enzimatiche e oltre quindici proteine. Pertanto, qualsiasi interruzione nei geni o negli enzimi coinvolti nell’omeostasi del colesterolo può favorire il cancro.

La proteina legante 2 dell'elemento regolatore dello sterolo (SREBP2), la 3-idrossi-3-metilglutaril conenzima A reduttasi (HMGCR) e la squalene epossidasi (SQLE) sono molecole chiave coinvolte nella biosintesi del colesterolo che possono essere inibite da prodotti naturali.

Ad esempio, SREBP2 può essere preso di mira dall’artesunato (ART), che è un derivato dell’artemisinina, per inibire la sintesi del colesterolo. Il Gypenoside L può anche regolare la via del metil-valproato (MVA) prendendo di mira SREBP2, che media la biosintesi del colesterolo e supporta la crescita delle cellule staminali del tumore al fegato.

Prodotti naturali come l'emodina estratta dalle radici diReynou Tria japonicae Osthole, da cui si ottieneCnidio Monnieririducono sinergicamente l'attività SREBP2 attraverso il loro coinvolgimento nel fattore nucleare κB (NF-κB), con la proteina chinasi attivata dall'azoto (MAPK) e la fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/proteina chinasi B (Akt). Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il loro esatto meccanismo d’azione.

L'isoflavone alpino (AIF) mostra anche proprietà antitumorali attraverso la sua capacità di inibire l'espressione del recettore degli androgeni (AR), mirando così alla biosintesi del colesterolo mediata da HMGCR.

Mirare all’assunzione di colesterolo

Le cellule tumorali fanno affidamento sull’assunzione di colesterolo esogeno per supportare una rapida proliferazione. Questo assorbimento è mediato da proteine ​​come Niemann-Pick tipo C1-like 1 (NPC1L1) e il recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDLR). Tuttavia, l’ezetimibe, un inibitore approvato di NPC1L1 tipicamente utilizzato per trattare l’ipercolesterolemia, è associato ad un’efficacia antitumorale limitata.

La curcumina, un composto naturale estratto dalla curcuma, mostra attività contro il cancro del polmone, della mammella e del colon. Questi effetti antitumorali sono attribuiti all’aumento del trasporto intracellulare del colesterolo, un processo che si basa sull’attivazione del potenziale recettore transitorio A1 (TRPA1). L'ambito riduce inoltre i livelli di SREBP2 e NPC1L1 in modo dose-dipendente.

L'isoglicirrizina è un flavonoide a struttura calcone estratto daGlycyrrhiza uralensisCiò sottoregola l'espressione di NPC1L1 e inibisce completamente l'assorbimento del colesterolo con citotossicità trascurabile. Nonostante queste osservazioni in aggiuntaIn vivoSono necessari esperimenti per determinarne la sicurezza e l’efficacia.

Chrysanthemon è un potente inibitore di NPC1L1 estratto daTanacetum parathenium.Finora quelloL’attività antitumorale del crisantemone rimane poco chiara.

Mirare all'efflusso di colesterolo

Diversi studi hanno dimostrato il ruolo del trasportatore ABC e del recettore X del fegato (LXR) nell’efflusso di colesterolo. Questi studi hanno anche dimostrato l’efficacia di piccole molecole nel potenziare questi processi per ottenere effetti antitumorali.

Celastrol, un composto triterpenoide estratto daTripterigium Wilfordii,mostra attività antitumorale inibendo la crescita dei tumori rexenograft del carcinoma renale a cellule chiare (CCRC) in modo dose-dipendente. Celastrol aumenta anche l'espressione di ABCA1 nei tessuti tumorali, favorendo l'efflusso di colesterolo migliorando il metabolismo dei lipidi e riducendo l'accumulo di colesterolo nelle cellule tumorali.

Mirare all’esterificazione del colesterolo

I livelli di colesterolo vengono convertiti in esteri del colesterolo (CES) dall'acil-coenzima A e dalla colesterolo aciltransferasi (ACAT). L'accumulo di CES fornisce alle cellule tumorali livelli abbondanti di colesterolo per mantenere la formazione, la fluidità e la stabilità della membrana. Il voltaggio CE è anche associato alla perdita del fattore soppressore del tumore fosfatasi e dell'omologo della tensina (PTEN).

La manzamina A è un altro composto bioattivo che prende di mira ACAT2 per inibire l’esterificazione del colesterolo, promuovendo così l’attività antitumorale. MinoreIn vivoGli studi che utilizzano un modello di melanoma murino hanno confermato il ruolo di avasimibe come inibitore dell’ACAT, riducendo i livelli di CES per promuovere effetti antitumorali.

Fonti: