Tradicinė kinų medicina nukreipia cholesterolio metabolizmą vėžio gydymui

Tradicinė kinų medicina nukreipia cholesterolio metabolizmą vėžio gydymui

Tradicinė kinų medicina siūlo daug žadančių natūralių junginių, kurie moduliuoja cholesterolio apykaitą ir pristato naujas terapines vėžio gydymo galimybes.

Neseniai paskelbtame tyrimeActa Pharmakologica Sinica,Tyrėjai apžvelgia keturis pagrindinius cholesterolio metabolizmo procesus ir tai, kaip natūralūs tradicinės kinų medicinos (TCM) produktai gali modifikuoti cholesterolio metabolizmą vėžio gydymui.

Cholesterolio kiekio reikšmė vėžiui

Ląstelės membranoje esantis cholesterolis, amfifilinė sterolio molekulė, palaiko šios struktūros vientisumą, palaikydamas jos sklandumą ir reguliuodamas jonų kanalų funkcijos ir membranos baltymų organizavimą. Cholesterolio homeostazė pasiekiama išlaikant subalansuotą cholesterolio kiekįde novoBiosintezė, įsisavinimas, ištekėjimas ir esterifikacija.

Cholesterolis taip pat palaiko naviko ląstelių dauginimąsi reguliuodamas signalo perdavimą ir membranų biogenezę. Ankstesni tyrimai parodė, kad cholesterolio homeostazės pokyčiai yra susiję su vėžio progresavimu. Pavyzdžiui, didelė adenozino trifosfospastą (ATP) surišančio kasetinio transporterio A1 (ABCA1) ekspresija sukelia cholesterolio ištekėjimą ir padidina membranos sklandumą, taip prisidedant prie trigubų krūties vėžio (TNBC) metastazių.

Esami vaistai, skirti cholesterolio metabolizmui, įskaitant tam tikrus fermentų inhibitorius ir transportavimo baltymų moduliatorius, buvo įvertinti dėl jų galimo antinavikinio poveikio. Tačiau šie gydymo būdai yra susiję su ribotu ilgalaikiu veiksmingumu tam tikroms pacientų grupėms, taip pat padidėjusia šalutinio poveikio ir atsparumo vaistams rizika.

Todėl išlieka skubus poreikis nustatyti naujus terapinius metodus, kurie galėtų išspręsti šias problemas. Pavyzdžiui, TCM, kuris paprastai yra gerai toleruojamas, buvo tiriamas dėl jų gebėjimo reguliuoti cholesterolio metabolizmą vėžiui gydyti.

Tiesą sakant, neseniai atliktas tyrimas pranešė, kad iš TCM gauti junginiai, tokie kaip kvercetinas, gali sumažinti cholesterolio sintezę aktyvindami adenozino monofosfato aktyvuotą baltymų kinazę (AMPK) ir slopindami 3-hidroksi-3-metilglutarilkofermento A reduktazės A reduktazės A reduktazės aktyvumą.

Tikslinė cholesterolio biosintezė

Dauguma ląstelių, išskyrus brandžius raudonuosius kraujo kūnelius ir smegenų audinį, gali sintetinti cholesterolio kiekį. Cholesterolio sintezė yra daug ATP reikalaujantis procesas, apimantis beveik trisdešimt fermentinių reakcijų ir daugiau nei penkiolika baltymų. Todėl bet kokie genų ar fermentų, susijusių su cholesterolio homeostaze, sutrikimai gali paskatinti vėžį.

Sterolį reguliuojantį elementą surišantis baltymas 2 (SREBP2), 3-hidroksi-3-metilglutarilo konenzimo A reduktazė (HMGCR) ir skvaleno epoksidazė (SQLE) yra pagrindinės cholesterolio biosintezėje dalyvaujančios molekulės, kurias gali slopinti natūralūs produktai.

Pavyzdžiui, SREBP2 gali būti nukreiptas į artesunatą (ART), kuris yra artemizinino darinys, kad slopintų cholesterolio sintezę. Gypenoside L taip pat gali reguliuoti metilo valproato (MVA) kelią, nukreipdamas į SREBP2, kuris tarpininkauja cholesterolio biosintezei ir palaiko kepenų naviko kamieninių ląstelių augimą.

Natūralūs produktai, tokie kaip emodinas, išgautas iš šaknųReynou Tria japonicair Osthole, kuris gaunamas išCnidium Monnierisinergiškai sumažina SREBP2 aktyvumą, dalyvaujant branduoliniame faktoriuje κB (NF-κB), azotu aktyvuota baltymų kinaze (MAPK) ir fosfatidilinozitolio 3-kinaze (PI3K) / baltymų kinaze B (Akt). Tačiau norint išsiaiškinti tikslų jų veikimo mechanizmą, reikia atlikti papildomus tyrimus.

Alpių izoflavonas (AIF) taip pat pasižymi priešvėžinėmis savybėmis, nes gali slopinti androgenų receptorių (AR) ekspresiją, taip nukreipdamas į HMGCR sukeltą cholesterolio biosintezę.

Tikslinis cholesterolio suvartojimas

Vėžio ląstelės priklauso nuo išorinio cholesterolio suvartojimo, kad palaikytų greitą proliferaciją. Šį įsisavinimą tarpininkauja baltymai, tokie kaip Niemann-Pick tipo C1 tipo 1 (NPC1L1) ir mažo tankio lipoproteinų receptoriai (LDLR). Tačiau ezetimibas, patvirtintas NPC1L1 inhibitorius, paprastai naudojamas hipercholesterolemijai gydyti, yra susijęs su ribotu priešvėžiniu veiksmingumu.

Kurkuminas, natūralus junginys, išgaunamas iš ciberžolės, veikia prieš plaučių, krūties ir storosios žarnos vėžį. Šis priešvėžinis poveikis priskiriamas padidėjusiam cholesterolio transportavimui ląstelėje – procesui, kuris priklauso nuo trumpalaikio receptorių potencialo A1 (TRPA1) aktyvavimo. Taikymo sritis taip pat sumažina SREBP2 ir NPC1L1 lygius priklausomai nuo dozės.

Izoglicirizinas yra chalkoninės struktūros flavonoidas, išgaunamas išGlycyrrhiza uralensisTai sumažina NPC1L1 ekspresiją ir visiškai slopina cholesterolio įsisavinimą su nereikšmingu citotoksiškumu. Nepaisant šių pastebėjimų be toIn vivoNorint nustatyti jų saugumą ir efektyvumą, reikia atlikti eksperimentus.

Chrizantema yra stiprus NPC1L1 inhibitorius, išgautas išTanacetum parathenium.Kol kas tąChrizantemono priešvėžinis aktyvumas lieka neaiškus.

Tikslinis cholesterolio nutekėjimas

Keletas tyrimų parodė ABC transporterio ir kepenų X receptorių (LXR) vaidmenį cholesterolio ištekėjime. Šie tyrimai taip pat parodė mažų molekulių veiksmingumą, siekiant sustiprinti šiuos procesus, kad būtų pasiektas priešvėžinis poveikis.

Celastrolis, triterpenoidinis junginys, ekstrahuotas išTripterygium Wilfordii,demonstruoja priešvėžinį aktyvumą, slopindamas skaidrių ląstelių inkstų karcinomos (CCRC) reksenografinių navikų augimą priklausomai nuo dozės. Celastrol taip pat reguliuoja ABCA1 ekspresiją naviko audiniuose, o tai skatina cholesterolio ištekėjimą gerindamas lipidų apykaitą ir mažindamas cholesterolio kaupimąsi naviko ląstelėse.

Tikslinis cholesterolio esterifikavimas

Acilkofermentas A ir cholesterolio aciltransferazė (ACAT) cholesterolio kiekį paverčia cholesterolio esteriais (CES). CES kaupimasis suteikia naviko ląstelėms daug cholesterolio lygio, kad išlaikytų membranų susidarymą, sklandumą ir stabilumą. CE įtampa taip pat susijusi su naviko slopinimo faktoriaus fosfatazės ir tenzino homologo (PTEN) praradimu.

Manzaminas A yra dar vienas biologiškai aktyvus junginys, nukreiptas į ACAT2, kad slopintų cholesterolio esterifikaciją, taip skatindamas priešvėžinį aktyvumą. JauniausiasIn vivoTyrimai, naudojant pelių melanomos modelį, patvirtino avasimibo, kaip ACAT inhibitoriaus, vaidmenį, mažinantį CES lygį ir skatinantį priešvėžinį poveikį.

Šaltiniai: