Tradicionālā ķīniešu medicīna ir vērsta uz holesterīna metabolismu vēža ārstēšanā

Tradicionālā ķīniešu medicīna ir vērsta uz holesterīna metabolismu vēža ārstēšanā

Tradicionālā ķīniešu medicīna piedāvā daudzsološus dabiskus savienojumus, kas modulē holesterīna metabolismu un ievieš jaunus terapeitiskus veidus vēža ārstēšanā.

Nesen publicētā pētījumāActa Pharmakologica Sinica,Pētnieki pārskata četrus galvenos holesterīna metabolisma procesus un to, kā dabiskie produkti tradicionālajā ķīniešu medicīnā (TCM) var modulēt holesterīna metabolismu vēža ārstēšanai.

Holesterīna līmeņa nozīme vēža ārstēšanā

Šūnu membrānā holesterīns, amfifilā sterīna molekula, saglabā šīs struktūras integritāti, atbalstot tās plūstamību, vienlaikus regulējot jonu kanālu funkcijas un membrānas proteīna organizāciju. Holesterīna homeostāze tiek panākta, uzturot līdzsvarotu holesterīna līmenide novoBiosintēze, uzņemšana, izplūde un esterifikācija.

Holesterīns arī atbalsta audzēja šūnu proliferāciju, regulējot signālu transdukciju un membrānas bioģenēzi. Iepriekšējie pētījumi ir ziņojuši, ka holesterīna homeostāzes izmaiņas ir saistītas ar vēža progresēšanu. Piemēram, augsta adenozīna trifosfaspasta (ATP) saistošā kasešu transportētāja A1 (ABCA1) ekspresija izraisa holesterīna izplūdi un palielina membrānas plūstamību, veicinot trīskāršas krūts vēža (TNBC) metastāzes.

Esošie ārstniecības līdzekļi, kas vērsti uz holesterīna metabolismu, tostarp noteikti enzīmu inhibitori un transportproteīnu modulatori, ir novērtēti attiecībā uz to iespējamo pretaudzēju iedarbību. Tomēr šīs ārstēšanas metodes ir saistītas ar ierobežotu ilgtermiņa efektivitāti noteiktās pacientu grupās, kā arī paaugstinātu blakusparādību un zāļu rezistences risku.

Tāpēc joprojām ir steidzami jāidentificē jaunas terapeitiskās pieejas, kas varētu risināt šīs problēmas. Piemēram, TCM, kas parasti ir labi panesams, ir pētīts, ka dabiskie produkti spēj regulēt holesterīna metabolismu vēža ārstēšanā.

Faktiski nesenā pētījumā tika ziņots, ka no TCM iegūtie savienojumi, piemēram, kvercetīns, var samazināt holesterīna sintēzi, aktivizējot adenozīna monofosfātu aktivētu proteīna kināzi (AMPK) un inhibējot 3-hidroksi-3-metilglutarilkoenzīma A reduktāzes A reduktāzes A reduktāzes aktivitāti.

Mērķtiecīga holesterīna biosintēze

Lielākā daļa šūnu, izņemot nobriedušas sarkanās asins šūnas un smadzeņu audus, var sintezēt holesterīna līmeni. Holesterīna sintēze ir ATP intensīvs process, kas ietver gandrīz trīsdesmit enzīmu reakcijas un vairāk nekā piecpadsmit proteīnus. Tāpēc jebkuri holesterīna homeostāzē iesaistīto gēnu vai fermentu traucējumi var veicināt vēzi.

Sterolu regulējošo elementu saistošais proteīns 2 (SREBP2), 3-hidroksi-3-metilglutarilkonenzīma A reduktāze (HMGCR) un skvalēna epoksidāze (SQLE) ir galvenās molekulas, kas iesaistītas holesterīna biosintēzē, ko var kavēt dabiski produkti.

Piemēram, SREBP2 var būt vērsts ar artesunātu (ART), kas ir artemizinīna atvasinājums, lai kavētu holesterīna sintēzi. Gypenoside L var arī regulēt metilvalproāta (MVA) ceļu, mērķējot uz SREBP2, kas mediē holesterīna biosintēzi un atbalsta aknu audzēja cilmes šūnu augšanu.

Dabiski produkti, piemēram, emodīns, kas iegūts no saknēmReynou Tria japonicaun Osthole, kas iegūta noCnidium Monnierisinerģiski samazina SREBP2 aktivitāti, iesaistoties kodolfaktorā κB (NF-κB), ar slāpekļa aktivētu proteīna kināzi (MAPK) un fosfatidilinozīta 3-kināzi (PI3K)/proteīnkināzi B (Akt). Tomēr ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noskaidrotu precīzu to darbības mehānismu.

Alpu izoflavonam (AIF) piemīt arī pretvēža īpašības, jo tas spēj inhibēt androgēnu receptoru (AR) ekspresiju, tādējādi mērķējot uz HMGCR mediēto holesterīna biosintēzi.

Mērķtiecīga holesterīna uzņemšana

Vēža šūnas paļaujas uz eksogēnu holesterīna uzņemšanu, lai atbalstītu ātru proliferāciju. Šo uzņemšanu veicina tādi proteīni kā Nīmaņa-Pika C1 līdzīgais 1 (NPC1L1) un zema blīvuma lipoproteīnu receptori (LDLR). Tomēr ezetimibs, apstiprināts NPC1L1 inhibitors, ko parasti lieto hiperholesterinēmijas ārstēšanai, ir saistīts ar ierobežotu pretvēža efektivitāti.

Kurkumīns, dabisks savienojums, kas iegūts no kurkumas, iedarbojas pret plaušu, krūts un resnās zarnas vēzi. Šie pretvēža efekti ir saistīti ar palielinātu intracelulāro holesterīna transportu, kas ir atkarīgs no pārejoša receptoru potenciāla A1 (TRPA1) aktivizēšanas. Darbības joma arī samazina SREBP2 un NPC1L1 līmeni atkarībā no devas.

Izoglicirizīns ir halkona strukturēts flavonoīds, kas iegūts noGlycyrrhiza uralensisTas samazina NPC1L1 ekspresiju un pilnībā kavē holesterīna uzņemšanu ar nenozīmīgu citotoksicitāti. Neskatoties uz šiem novērojumiem turklātIn vivoIr nepieciešami eksperimenti, lai noteiktu to drošību un efektivitāti.

Krizantēms ir spēcīgs NPC1L1 inhibitors, kas iegūts noTanacetum parathenium.Pagaidām tas viensKrizantemona pretvēža aktivitāte joprojām nav skaidra.

Mērķtiecīga holesterīna izplūde

Vairāki pētījumi ir parādījuši ABC transportera un aknu X receptoru (LXR) lomu holesterīna izplūdē. Šie pētījumi ir arī pierādījuši mazo molekulu efektivitāti, lai uzlabotu šos procesus, lai panāktu pretvēža efektu.

Celastrol, triterpenoīdu savienojums, kas iegūts noTripterygium Wilfordii,uzrāda pretvēža aktivitāti, inhibējot skaidru šūnu nieru karcinomas (CCRC) reksenotransplantāta audzēju augšanu atkarībā no devas. Celastrol arī pārregulē ABCA1 ekspresiju audzēja audos, kas veicina holesterīna izplūdi, uzlabojot lipīdu metabolismu un samazinot holesterīna uzkrāšanos audzēja šūnās.

Mērķtiecīga holesterīna esterifikācija

Acilkoenzīms A un holesterīna aciltransferāze (ACAT) holesterīna līmeni pārvērš holesterīna esteros (CES). CES uzkrāšanās nodrošina audzēja šūnas ar augstu holesterīna līmeni, lai uzturētu membrānas veidošanos, plūstamību un stabilitāti. CE spriegums ir saistīts arī ar audzēja supresora faktora fosfatāzes un tenzīna homologa (PTEN) zudumu.

Manzamīns A ir vēl viens bioaktīvs savienojums, kura mērķis ir ACAT2, lai kavētu holesterīna esterificēšanu, tādējādi veicinot pretvēža darbību. JaunākaisIn vivoPētījumi, izmantojot peles melanomas modeli, apstiprināja avasimiba kā ACAT inhibitora lomu, samazinot CES līmeni, lai veicinātu pretvēža iedarbību.

Avoti: