Traditionele Chinese geneeskunde richt zich op het cholesterolmetabolisme voor de behandeling van kanker

Traditionele Chinese geneeskunde richt zich op het cholesterolmetabolisme voor de behandeling van kanker

De traditionele Chinese geneeskunde biedt veelbelovende natuurlijke verbindingen die het cholesterolmetabolisme moduleren en nieuwe therapeutische wegen voor de behandeling van kanker introduceren.

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek inActa Pharmakologica Sinica,Onderzoekers beoordelen de vier belangrijkste processen van het cholesterolmetabolisme en hoe natuurlijke producten in de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) het cholesterolmetabolisme kunnen moduleren voor de behandeling van kanker.

De rol van cholesterolwaarden bij kanker

Binnen het celmembraan handhaaft cholesterol, een amfifiel sterolmolecuul, de integriteit van deze structuur door de vloeibaarheid ervan te ondersteunen en tegelijkertijd de organisatie van de ionkanaalfunctie en het membraaneiwit te reguleren. Cholesterolhomeostase wordt bereikt door het handhaven van een evenwichtig cholesterolgehaltede nieuweBiosynthese, opname, efflux en verestering.

Cholesterol ondersteunt ook de proliferatie van tumorcellen door signaaltransductie en membraanbiogenese te reguleren. Eerdere studies hebben gemeld dat veranderingen in de cholesterolhomeostase betrokken zijn bij de progressie van kanker. Een hoge expressie van adenosinetrifosfoespaste (ATP)-bindende cassettetransporter A1 (ABCA1) leidt bijvoorbeeld tot cholesterolefflux en verhoogt de vloeibaarheid van het membraan, wat bijdraagt ​​aan de metastase van drievoudige borstkanker (TNBC).

Bestaande therapieën die zich richten op het cholesterolmetabolisme, waaronder bepaalde enzymremmers en transporteiwitmodulatoren, zijn geëvalueerd op hun potentiële anti-neoplastische effecten. Deze behandelingen gaan echter gepaard met een beperkte effectiviteit op lange termijn bij bepaalde patiëntenpopulaties, evenals met een verhoogd risico op bijwerkingen en resistentie tegen geneesmiddelen.

Daarom blijft er een dringende behoefte bestaan ​​aan het identificeren van nieuwe therapeutische benaderingen die deze uitdagingen kunnen aanpakken. Natuurlijke TCM-producten, die doorgaans goed worden verdragen, zijn bijvoorbeeld onderzocht op hun vermogen om het cholesterolmetabolisme te reguleren om kanker te behandelen.

Een recente studie rapporteerde zelfs dat van TCM afgeleide verbindingen zoals quercetine de cholesterolsynthese kunnen verminderen door adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) te activeren en de activiteit van 3-hydroxy-3-methylglutarylco-enzym A-reductase A-reductase A-reductase te remmen.

Gericht op de biosynthese van cholesterol

De meeste cellen, met uitzondering van rijpe rode bloedcellen en hersenweefsel, kunnen cholesterolwaarden synthetiseren. Cholesterolsynthese is een ATP-intensief proces waarbij bijna dertig enzymatische reacties en ruim vijftien eiwitten betrokken zijn. Daarom kunnen eventuele verstoringen in genen of enzymen die betrokken zijn bij cholesterolhomeostase kanker bevorderen.

Sterol regulerend element bindend eiwit 2 (SREBP2), 3-hydroxy-3-methylglutaryl conenzym A-reductase (HMGCR) en squaleenepoxidase (SQLE) zijn sleutelmoleculen die betrokken zijn bij de biosynthese van cholesterol en die kunnen worden geremd door natuurlijke producten.

SREBP2 kan bijvoorbeeld het doelwit zijn van artesunaat (ART), een derivaat van artemisinine, om de cholesterolsynthese te remmen. Gypenoside L kan ook de methylvalproaatroute (MVA) reguleren door zich te richten op SREBP2, dat de biosynthese van cholesterol bemiddelt en de groei van levertumorstamcellen ondersteunt.

Natuurlijke producten zoals emodine gewonnen uit de wortels vanReynou Tria japonicaen Osthole, verkregen uitCnidium Monnierisynergistisch de SREBP2-activiteit verminderen door hun betrokkenheid bij nucleaire factor KB (NF-KB), met stikstof-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) / proteïnekinase B (Akt). Er is echter aanvullend onderzoek nodig om het exacte werkingsmechanisme ervan op te helderen.

Alpine isoflavon (AIF) vertoont ook kankerbestrijdende eigenschappen door zijn vermogen om de expressie van de androgeenreceptor (AR) te remmen, waardoor het zich richt op de door HMGCR gemedieerde cholesterolbiosynthese.

Gericht op de cholesterolinname

Kankercellen zijn afhankelijk van de exogene cholesterolinname om snelle proliferatie te ondersteunen. Deze opname wordt gemedieerd door eiwitten zoals Niemann-Pick type C1-like 1 (NPC1L1) en lipoproteïnereceptor met lage dichtheid (LDLR). Ezetimibe, een goedgekeurde NPC1L1-remmer die doorgaans wordt gebruikt voor de behandeling van hypercholesterolemie, wordt echter in verband gebracht met een beperkte werkzaamheid tegen kanker.

Curcumine, een natuurlijke verbinding gewonnen uit kurkuma, vertoont activiteit tegen long-, borst- en darmkanker. Deze kankerbestrijdende effecten worden toegeschreven aan een verhoogd intracellulair cholesteroltransport, een proces dat afhankelijk is van de activering van transiënte receptorpotentiaal A1 (TRPA1). De scope verlaagt ook de SREBP2- en NPC1L1-niveaus op een dosisafhankelijke manier.

Isoglycyrrhizine is een chalcon-gestructureerde flavonoïde die wordt gewonnen uitGlycyrrhiza-uralensisDit reguleert de NPC1L1-expressie en remt de cholesterolopname volledig met verwaarloosbare cytotoxiciteit. Ondanks deze opmerkingen bovendienIn vivoEr zijn experimenten nodig om de veiligheid en effectiviteit ervan te bepalen.

Chrysanthemon is een krachtige NPC1L1-remmer die wordt gewonnen uitTanacetum parathenium.Tot zover dezeDe antikankeractiviteit van chrysantemoon blijft onduidelijk.

Gericht op de uitstroom van cholesterol

Verschillende onderzoeken hebben de rol van ABC-transporter en lever-X-receptor (LXR) bij de cholesterolefflux aangetoond. Deze onderzoeken hebben ook de effectiviteit aangetoond van kleine moleculen om deze processen te versterken en kankerbestrijdende effecten te bereiken.

Celastrol, een triterpenoïdeverbinding gewonnen uitTripterygium Wilfordii,vertoont antikankeractiviteit door de groei van rexenograft-tumoren met heldercellig niercarcinoom (CCRC) op een dosisafhankelijke manier te remmen. Celastrol reguleert ook de ABCA1-expressie in tumorweefsels, wat de uitstroom van cholesterol bevordert door het lipidenmetabolisme te verbeteren en de accumulatie van cholesterol in tumorcellen te verminderen.

Gericht op cholesterolverestering

Cholesterolniveaus worden omgezet in cholesterylesters (CES) door acyl-co-enzym A en cholesterolacyltransferase (ACAT). Accumulatie van CES voorziet tumorcellen van een overvloed aan cholesterolniveaus om membraanvorming, vloeibaarheid en stabiliteit te behouden. CE-spanning wordt ook geassocieerd met verlies van tumorsuppressorfactorfosfatase en tensine-homoloog (PTEN).

Manzamine A is een andere bioactieve verbinding die zich richt op ACAT2 om de cholesterolverestering te remmen, waardoor de antikankeractiviteit wordt bevorderd. JongsteIn vivoStudies met een melanoommodel bij muizen bevestigden de rol van avasimibe als ACAT-remmer, waardoor de CES-niveaus werden verlaagd om de antikankereffecten te bevorderen.

Bronnen: