Tradycyjna medycyna chińska skupia się na metabolizmie cholesterolu w leczeniu raka

Tradycyjna medycyna chińska skupia się na metabolizmie cholesterolu w leczeniu raka

Tradycyjna medycyna chińska oferuje obiecujące naturalne związki, które modulują metabolizm cholesterolu i wprowadzają nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu raka.

W niedawno opublikowanym badaniu wActa Pharmakologica Sinica,Naukowcy dokonują przeglądu czterech głównych procesów metabolizmu cholesterolu i sposobu, w jaki naturalne produkty tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) mogą modulować metabolizm cholesterolu w leczeniu raka.

Rola poziomu cholesterolu w nowotworach

W błonie komórkowej cholesterol, amfifilowa cząsteczka sterolu, utrzymuje integralność tej struktury, wspierając jej płynność, regulując jednocześnie organizację funkcji kanałów jonowych i białek błonowych. Homeostazę cholesterolu osiąga się poprzez utrzymanie zrównoważonego poziomu cholesteroluod nowaBiosynteza, pobieranie, wypływ i estryfikacja.

Cholesterol wspomaga także proliferację komórek nowotworowych poprzez regulację przekazywania sygnału i biogenezy błon. Poprzednie badania wykazały, że zmiany w homeostazie cholesterolu są powiązane z progresją nowotworu. Na przykład wysoka ekspresja transportera A1 (ABCA1) wiążącego adenozynotrifosfespastę (ATP) prowadzi do wypływu cholesterolu i zwiększa płynność błon, przyczyniając się do przerzutów potrójnego raka piersi (TNBC).

Istniejące leki ukierunkowane na metabolizm cholesterolu, w tym niektóre inhibitory enzymów i modulatory białek transportowych, zostały ocenione pod kątem ich potencjalnego działania przeciwnowotworowego. Jednakże terapie te wiążą się z ograniczoną długoterminową skutecznością w niektórych populacjach pacjentów, a także ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i lekooporności.

Dlatego istnieje pilna potrzeba zidentyfikowania nowych podejść terapeutycznych, które mogłyby sprostać tym wyzwaniom. Na przykład TCM, który jest zazwyczaj dobrze tolerowanym produktem naturalnym, badano pod kątem jego zdolności do regulowania metabolizmu cholesterolu w celu leczenia raka.

W rzeczywistości ostatnie badanie wykazało, że związki pochodzące z TCM, takie jak kwercetyna, mogą zmniejszać syntezę cholesterolu poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej monofosforanem adenozyny (AMPK) i hamowanie aktywności reduktazy A reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A.

Celowanie w biosyntezę cholesterolu

Większość komórek, z wyjątkiem dojrzałych czerwonych krwinek i tkanki mózgowej, jest w stanie syntetyzować cholesterol. Synteza cholesterolu to proces intensywnie wykorzystujący ATP, obejmujący prawie trzydzieści reakcji enzymatycznych i ponad piętnaście białek. Dlatego wszelkie zakłócenia w genach lub enzymach zaangażowanych w homeostazę cholesterolu mogą sprzyjać rozwojowi raka.

Białko wiążące element regulatorowy sterolu 2 (SREBP2), reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylokonenzymu A (HMGCR) i epoksydaza skwalenu (SQLE) to kluczowe cząsteczki biorące udział w biosyntezie cholesterolu, które mogą być hamowane przez produkty naturalne.

Na przykład SREBP2 może być celem artesunatu (ART), który jest pochodną artemizyny, w celu hamowania syntezy cholesterolu. Gypenozyd L może również regulować szlak walproinianu metylu (MVA), działając na SREBP2, który pośredniczy w biosyntezie cholesterolu i wspomaga wzrost komórek macierzystych guza wątroby.

Produkty naturalne, takie jak emodyna ekstrahowana z korzeniReynou Tria japonicai Osthole, który jest otrzymywany zCnidium Monnierisynergistycznie zmniejszają aktywność SREBP2 poprzez ich udział w czynniku jądrowym κB (NF-κB), z kinazą białkową aktywowaną azotem (MAPK) i 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K)/kinazą białkową B (Akt). Jednakże potrzebne są dodatkowe badania, aby wyjaśnić ich dokładny mechanizm działania.

Izoflawon alpejski (AIF) wykazuje również właściwości przeciwnowotworowe poprzez zdolność do hamowania ekspresji receptora androgenowego (AR), wpływając w ten sposób na biosyntezę cholesterolu za pośrednictwem HMGCR.

Ukierunkowane spożycie cholesterolu

Komórki nowotworowe polegają na przyjmowaniu egzogennego cholesterolu, aby wspierać szybką proliferację. W wychwycie tym pośredniczą białka, takie jak Niemann-Pick typu C1-podobny 1 (NPC1L1) i receptor lipoprotein o małej gęstości (LDLR). Jednakże ezetymib, zatwierdzony inhibitor NPC1L1 zwykle stosowany w leczeniu hipercholesterolemii, wiąże się z ograniczoną skutecznością przeciwnowotworową.

Kurkumina, naturalny związek ekstrahowany z kurkumy, wykazuje działanie przeciw rakowi płuc, piersi i jelita grubego. Te działanie przeciwnowotworowe przypisuje się zwiększonemu wewnątrzkomórkowemu transportowi cholesterolu, procesowi polegającemu na aktywacji przejściowego potencjału receptora A1 (TRPA1). Zakres zmniejsza również poziomy SREBP2 i NPC1L1 w sposób zależny od dawki.

Izoglicyryzyna jest ekstrahowanym flawonoidem o strukturze chalkonuGlycyrrhiza uralensisZmniejsza to ekspresję NPC1L1 i całkowicie hamuje wychwyt cholesterolu z znikomą cytotoksycznością. Pomimo tych uwag dodatkowoNa żywoAby określić ich bezpieczeństwo i skuteczność, potrzebne są eksperymenty.

Chryzantema jest silnym inhibitorem NPC1L1 ekstrahowanym zTanacetum paratenium.Póki co tenPrzeciwnowotworowe działanie chryzantemonu pozostaje niejasne.

Celowanie w wypływ cholesterolu

W kilku badaniach wykazano rolę transportera ABC i wątrobowego receptora X (LXR) w usuwaniu cholesterolu. Badania te wykazały również skuteczność małych cząsteczek we wzmacnianiu tych procesów w celu osiągnięcia efektów przeciwnowotworowych.

Celastrol, związek triterpenoidowy wyekstrahowany zTripterygium Wilfordii,wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie wzrostu nowotworów jasnokomórkowych raka nerki (CCRC) w sposób zależny od dawki. Celastrol zwiększa również ekspresję ABCA1 w tkankach nowotworowych, co sprzyja wypływowi cholesterolu poprzez poprawę metabolizmu lipidów i zmniejszenie akumulacji cholesterolu w komórkach nowotworowych.

Celowanie w estryfikację cholesterolu

Poziom cholesterolu jest przekształcany w estry cholesterolu (CES) przez acylo-koenzym A i acylotransferazę cholesterolową (ACAT). Akumulacja CES zapewnia komórkom nowotworowym wysoki poziom cholesterolu w celu utrzymania tworzenia się błony, jej płynności i stabilności. Napięcie CE jest również związane z utratą fosfatazy czynnika supresorowego nowotworu i homologu tensyny (PTEN).

Manzamina A to kolejny związek bioaktywny, którego celem jest ACAT2 w celu hamowania estryfikacji cholesterolu, promując w ten sposób działanie przeciwnowotworowe. NajmłodszyNa żywoBadania na mysim modelu czerniaka potwierdziły rolę awasimibu jako inhibitora ACAT, zmniejszającego poziomy CES w celu promowania działania przeciwnowotworowego.

Źródła: