A medicina tradicional chinesa visa o metabolismo do colesterol no tratamento do câncer

A medicina tradicional chinesa visa o metabolismo do colesterol no tratamento do câncer

A medicina tradicional chinesa oferece compostos naturais promissores que modulam o metabolismo do colesterol e introduzem novos caminhos terapêuticos para o tratamento do câncer.

Em um estudo recentemente publicado emActa Farmacológica Sinica,Os pesquisadores analisam os quatro principais processos do metabolismo do colesterol e como os produtos naturais da medicina tradicional chinesa (MTC) podem modular o metabolismo do colesterol para o tratamento do câncer.

O papel dos níveis de colesterol no câncer

Dentro da membrana celular, o colesterol, uma molécula de esterol anfifílica, mantém a integridade desta estrutura, apoiando a sua fluidez enquanto regula a organização da função do canal iônico e da proteína da membrana. A homeostase do colesterol é alcançada através da manutenção de níveis equilibrados de colesterolde novoBiossíntese, captação, efluxo e esterificação.

O colesterol também apoia a proliferação de células tumorais, regulando a transdução de sinal e a biogênese da membrana. Estudos anteriores relataram que alterações na homeostase do colesterol estão envolvidas na progressão do câncer. Por exemplo, a alta expressão do transportador A1 de cassete de ligação ao trifospasto de adenosina (ATP) (ABCA1) leva ao efluxo de colesterol e aumenta a fluidez da membrana, contribuindo para a metástase do câncer de mama triplo (TNBC).

As terapêuticas existentes que têm como alvo o metabolismo do colesterol, incluindo certos inibidores enzimáticos e moduladores de proteínas de transporte, foram avaliadas quanto aos seus potenciais efeitos antineoplásicos. No entanto, estes tratamentos estão associados a uma eficácia limitada a longo prazo em certas populações de pacientes, bem como a um risco aumentado de efeitos secundários e resistência aos medicamentos.

Portanto, permanece uma necessidade urgente de identificar novas abordagens terapêuticas que possam enfrentar estes desafios. Por exemplo, a MTC, que normalmente é bem tolerada, tem sido estudada como produto natural por sua capacidade de regular o metabolismo do colesterol no tratamento do câncer.

Na verdade, um estudo recente relatou que compostos derivados de TCM, como a quercetina, podem reduzir a síntese de colesterol ativando a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) e inibindo a atividade da 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A redutase A redutase A redutase.

Visando a biossíntese do colesterol

A maioria das células, com exceção dos glóbulos vermelhos maduros e do tecido cerebral, pode sintetizar os níveis de colesterol. A síntese de colesterol é um processo intensivo de ATP, envolvendo quase trinta reações enzimáticas e mais de quinze proteínas. Portanto, quaisquer perturbações nos genes ou enzimas envolvidas na homeostase do colesterol podem promover o cancro.

A proteína 2 de ligação ao elemento regulador do esterol (SREBP2), a 3-hidroxi-3-metilglutaril conenzima A redutase (HMGCR) e a esqualeno epoxidase (SQLE) são moléculas-chave envolvidas na biossíntese do colesterol que podem ser inibidas por produtos naturais.

Por exemplo, o SREBP2 pode ser alvo do artesunato (ART), que é um derivado da artemisinina, para inibir a síntese do colesterol. O Gypenosídeo L também pode regular a via do metil-valproato (MVA), visando o SREBP2, que medeia a biossíntese do colesterol e apoia o crescimento de células-tronco do tumor hepático.

Produtos naturais como a emodina extraída das raízes deReynou Tria japonesae Osthole, que é obtido deCnidium Monnierireduzem sinergicamente a atividade de SREBP2 através de seu envolvimento no fator nuclear κB (NF-κB), com proteína quinase ativada por nitrogênio (MAPK) e fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (Akt). No entanto, pesquisas adicionais são necessárias para elucidar seu mecanismo exato de ação.

A isoflavona alpina (AIF) também exibe propriedades anticancerígenas através de sua capacidade de inibir a expressão do receptor andrógeno (AR), visando assim a biossíntese do colesterol mediada por HMGCR.

Visando a ingestão de colesterol

As células cancerígenas dependem da ingestão de colesterol exógeno para apoiar a rápida proliferação. Essa captação é mediada por proteínas como Niemann-Pick tipo C1-like 1 (NPC1L1) e receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR). No entanto, a ezetimiba, um inibidor NPC1L1 aprovado normalmente usado para tratar hipercolesterolemia, está associada a uma eficácia anticancerígena limitada.

A curcumina, um composto natural extraído da cúrcuma, apresenta atividade contra câncer de pulmão, mama e cólon. Esses efeitos anticancerígenos são atribuídos ao aumento do transporte intracelular de colesterol, um processo que depende da ativação do potencial receptor transitório A1 (TRPA1). O escopo também reduz os níveis de SREBP2 e NPC1L1 de maneira dependente da dose.

A isoglicirrizina é um flavonóide com estrutura de chalcona extraído deGlycyrrhiza uralensisIsto regula negativamente a expressão de NPC1L1 e inibe completamente a captação de colesterol com citotoxicidade insignificante. Apesar destas observações, alémIn vivoExperimentos são necessários para determinar sua segurança e eficácia.

Chrysanthemon é um potente inibidor de NPC1L1 extraído deTanacetum paratênio.Até agora aqueleA atividade anticancerígena da crisântemona permanece obscura.

Visando o efluxo de colesterol

Vários estudos demonstraram o papel do transportador ABC e do receptor X do fígado (LXR) no efluxo de colesterol. Esses estudos também demonstraram a eficácia de pequenas moléculas para melhorar esses processos e alcançar efeitos anticancerígenos.

Celastrol, um composto triterpenóide extraído deTripterygium Wilfordii,exibe atividade anticâncer ao inibir o crescimento de tumores de rexenoenxerto de carcinoma renal de células claras (CCRC) de uma maneira dependente da dose. Celastrol também regula positivamente a expressão de ABCA1 em tecidos tumorais, o que promove o efluxo de colesterol, melhorando o metabolismo lipídico e reduzindo o acúmulo de colesterol nas células tumorais.

Visando a esterificação do colesterol

Os níveis de colesterol são convertidos em ésteres de colesterol (CES) pela acil-coenzima A e colesterol aciltransferase (ACAT). O acúmulo de CES fornece às células tumorais uma abundância de níveis de colesterol para manter a formação, fluidez e estabilidade da membrana. A voltagem CE também está associada à perda do fator supressor de tumor fosfatase e do homólogo de tensina (PTEN).

A manzamina A é outro composto bioativo que tem como alvo o ACAT2 para inibir a esterificação do colesterol, promovendo assim a atividade anticancerígena. Mais novoIn vivoEstudos utilizando um modelo de melanoma em camundongos confirmaram o papel da avasimiba como inibidor da ACAT, reduzindo os níveis de CES para promover efeitos anticancerígenos.

Fontes: