Medicina tradițională chineză vizează metabolismul colesterolului pentru tratamentul cancerului

Medicina tradițională chineză vizează metabolismul colesterolului pentru tratamentul cancerului

Medicina tradițională chineză oferă compuși naturali promițători care modulează metabolismul colesterolului și introduc noi căi terapeutice pentru tratamentul cancerului.

Într-un studiu publicat recent înActa Pharmakologica Sinica,Cercetătorii analizează cele patru procese majore de metabolism al colesterolului și modul în care produsele naturale din medicina tradițională chineză (TCM) pot modula metabolismul colesterolului pentru tratamentul cancerului.

Rolul nivelului de colesterol în cancer

În interiorul membranei celulare, colesterolul, o moleculă de sterol amfifil, menține integritatea acestei structuri susținând fluiditatea acesteia, reglând în același timp organizarea funcției canalelor ionice și a proteinei membranei. Homeostazia colesterolului se realizează prin menținerea nivelului echilibrat al colesteroluluide novoBiosinteză, captare, eflux și esterificare.

Colesterolul susține, de asemenea, proliferarea celulelor tumorale prin reglarea transducției semnalului și a biogenezei membranei. Studiile anterioare au raportat că modificările homeostaziei colesterolului sunt implicate în progresia cancerului. De exemplu, expresia ridicată a transportorului de casetă A1 (ABCA1) care leagă adenozin trifosfospaste (ATP) duce la efluxul de colesterol și crește fluiditatea membranei, contribuind la metastazele triple ale cancerului de sân (TNBC).

Terapiile existente care vizează metabolismul colesterolului, inclusiv anumiți inhibitori de enzime și modulatori ai proteinelor de transport, au fost evaluate pentru potențialele lor efecte anti-neoplazice. Cu toate acestea, aceste tratamente sunt asociate cu eficacitate limitată pe termen lung la anumite populații de pacienți, precum și cu un risc crescut de efecte secundare și rezistență la medicamente.

Prin urmare, rămâne o nevoie urgentă de a identifica noi abordări terapeutice care pot aborda aceste provocări. De exemplu, TCM, care este de obicei bine tolerat, produsele naturale au fost studiate pentru capacitatea lor de a regla metabolismul colesterolului pentru a trata cancerul.

De fapt, un studiu recent a raportat că compușii derivați din TCM, cum ar fi quercetina, pot reduce sinteza colesterolului prin activarea proteinei kinazei activate de adenozin monofosfat (AMPK) și inhibarea activității 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzimei A reductazei A reductazei A reductazei.

Vizează biosinteza colesterolului

Majoritatea celulelor, cu excepția globulelor roșii mature și a țesutului cerebral, pot sintetiza nivelurile de colesterol. Sinteza colesterolului este un proces intensiv de ATP care implică aproape treizeci de reacții enzimatice și peste cincisprezece proteine. Prin urmare, orice perturbări ale genelor sau enzimelor implicate în homeostazia colesterolului poate promova cancerul.

Proteina 2 de legare a elementului de reglare a sterolului (SREBP2), 3-hidroxi-3-metilglutaril conenzima A reductază (HMGCR) și squalen epoxidaza (SQLE) sunt molecule cheie implicate în biosinteza colesterolului care pot fi inhibate de produsele naturale.

De exemplu, SREBP2 poate fi vizat de artesunat (ART), care este un derivat al artemisininei, pentru a inhiba sinteza colesterolului. Gypenoside L poate regla, de asemenea, calea metil-valproatului (MVA) prin țintirea SREBP2, care mediază biosinteza colesterolului și susține creșterea celulelor stem tumorale hepatice.

Produse naturale, cum ar fi emodin extras din rădăcinileReynou Tria japonicași Osthole, care se obține dinCnidium Monnierireduc sinergic activitatea SREBP2 prin implicarea lor în factorul nuclear κB (NF-κB), cu protein kinaza activată de azot (MAPK) și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt). Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida mecanismul lor exact de acțiune.

Izoflavona alpină (AIF) prezintă, de asemenea, proprietăți anticancerigene prin capacitatea sa de a inhiba expresia receptorului de androgeni (AR), țintind astfel biosinteza colesterolului mediată de HMGCR.

Dirijarea aportului de colesterol

Celulele canceroase se bazează pe aportul exogen de colesterol pentru a sprijini proliferarea rapidă. Această absorbție este mediată de proteine ​​precum Niemann-Pick tip C1-like 1 (NPC1L1) și receptorul de lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDLR). Cu toate acestea, ezetimibul, un inhibitor NPC1L1 aprobat, utilizat în mod obișnuit pentru a trata hipercolesterolemia, este asociat cu o eficacitate anticanceroasă limitată.

Curcumina, un compus natural extras din turmeric, prezintă activitate împotriva cancerelor pulmonare, de sân și de colon. Aceste efecte anticancerigene sunt atribuite transportului intracelular crescut al colesterolului, proces care se bazează pe activarea potențialului receptor tranzitoriu A1 (TRPA1). Scopul reduce, de asemenea, nivelurile SREBP2 și NPC1L1 într-o manieră dependentă de doză.

Izoglicirizina este un flavonoid cu structură calconică extras dinGlycyrrhiza uralensisAcest lucru reglează în jos expresia NPC1L1 și inhibă complet absorbția colesterolului cu citotoxicitate neglijabilă. În ciuda acestor observaţii în plusIn vivoSunt necesare experimente pentru a determina siguranța și eficacitatea acestora.

Crizantemonul este un inhibitor puternic NPC1L1 extras dinTanacetum parathenium.Până acum, acelaActivitatea anticanceroasă a crizantemonei rămâne neclară.

Vizând efluxul de colesterol

Mai multe studii au demonstrat rolul transportorului ABC și al receptorului X hepatic (LXR) în efluxul de colesterol. Aceste studii au demonstrat, de asemenea, eficacitatea moleculelor mici de a îmbunătăți aceste procese pentru a obține efecte anticancer.

Celastrol, un compus triterpenoid extras dinTripterygium Wilfordii,prezintă activitate anti-cancer prin inhibarea creșterii tumorilor rexenogrefe de carcinom renal cu celule clare (CCRC) într-o manieră dependentă de doză. Celastrol reglează, de asemenea, expresia ABCA1 în țesuturile tumorale, ceea ce promovează efluxul de colesterol prin îmbunătățirea metabolismului lipidelor și reducerea acumulării de colesterol în celulele tumorale.

Vizează esterificarea colesterolului

Nivelurile de colesterol sunt transformate în esteri de colesteril (CES) de către acil-coenzima A și colesterol aciltransferaza (ACAT). Acumularea de CES oferă celulelor tumorale o abundență de niveluri de colesterol pentru a menține formarea membranei, fluiditatea și stabilitatea. Tensiunea CE este, de asemenea, asociată cu pierderea fosfatazei factorului supresor tumoral și a omologului tensinei (PTEN).

Manzamina A este un alt compus bioactiv care vizează ACAT2 pentru a inhiba esterificarea colesterolului, promovând astfel activitatea anticanceroasă. Cel mai tânărIn vivoStudiile folosind un model de melanom la șoarece au confirmat rolul avasimibei ca inhibitor al ACAT, reducând nivelurile CES pentru a promova efectele anticancer.

Surse: