Tradičná čínska medicína sa zameriava na metabolizmus cholesterolu pri liečbe rakoviny

Tradičná čínska medicína sa zameriava na metabolizmus cholesterolu pri liečbe rakoviny

Tradičná čínska medicína ponúka sľubné prírodné zlúčeniny, ktoré modulujú metabolizmus cholesterolu a zavádzajú nové terapeutické možnosti liečby rakoviny.

V nedávno publikovanej štúdii vActa Pharmakologica Sinica,Výskumníci skúmajú štyri hlavné procesy metabolizmu cholesterolu a ako môžu prírodné produkty v tradičnej čínskej medicíne (TCM) modulovať metabolizmus cholesterolu pri liečbe rakoviny.

Úloha hladiny cholesterolu pri rakovine

V rámci bunkovej membrány cholesterol, amfifilná sterolová molekula, udržuje integritu tejto štruktúry tým, že podporuje jej tekutosť a zároveň reguluje organizáciu funkcie iónového kanála a membránového proteínu. Homeostáza cholesterolu sa dosahuje udržiavaním vyrovnaných hladín cholesterolude novoBiosyntéza, príjem, eflux a esterifikácia.

Cholesterol tiež podporuje proliferáciu nádorových buniek reguláciou signálnej transdukcie a membránovej biogenézy. Predchádzajúce štúdie uviedli, že zmeny v homeostáze cholesterolu sa podieľajú na progresii rakoviny. Napríklad vysoká expresia adenozíntrifosfespastového (ATP)-väzbového kazetového transportéra A1 (ABCA1) vedie k efluxu cholesterolu a zvyšuje fluiditu membrány, čo prispieva k trojnásobnej metastáze rakoviny prsníka (TNBC).

Existujúce terapeutiká, ktoré sa zameriavajú na metabolizmus cholesterolu, vrátane určitých inhibítorov enzýmov a modulátorov transportných proteínov, boli hodnotené z hľadiska ich potenciálnych antineoplastických účinkov. Tieto liečby sú však spojené s obmedzenou dlhodobou účinnosťou v niektorých populáciách pacientov, ako aj so zvýšeným rizikom vedľajších účinkov a rezistencie voči liekom.

Preto zostáva naliehavá potreba identifikovať nové terapeutické prístupy, ktoré môžu tieto výzvy riešiť. Napríklad prírodné produkty TCM, ktoré sú zvyčajne dobre tolerované, boli študované z hľadiska ich schopnosti regulovať metabolizmus cholesterolu pri liečbe rakoviny.

V skutočnosti nedávna štúdia uvádza, že zlúčeniny odvodené od TCM, ako je kvercetín, môžu znížiť syntézu cholesterolu aktiváciou adenozínmonofosfátom aktivovanej proteínkinázy (AMPK) a inhibíciou aktivity reduktázy A reduktázy A 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A.

Zameranie na biosyntézu cholesterolu

Väčšina buniek, s výnimkou zrelých červených krviniek a mozgového tkaniva, dokáže syntetizovať hladiny cholesterolu. Syntéza cholesterolu je ATP-intenzívny proces zahŕňajúci takmer tridsať enzymatických reakcií a viac ako pätnásť proteínov. Preto akékoľvek poruchy v génoch alebo enzýmoch zapojených do homeostázy cholesterolu môžu podporovať rakovinu.

Sterolový regulačný element viažuci proteín 2 (SREBP2), 3-hydroxy-3-metylglutaryl konenzým A reduktáza (HMGCR) a skvalénepoxidáza (SQLE) sú kľúčové molekuly zapojené do biosyntézy cholesterolu, ktoré môžu byť inhibované prírodnými produktmi.

Napríklad SREBP2 môže byť zacielený artesunátom (ART), ktorý je derivátom artemisinínu, na inhibíciu syntézy cholesterolu. Gypenozid L môže tiež regulovať metyl-valproátovú (MVA) dráhu zacielením na SREBP2, ktorý sprostredkováva biosyntézu cholesterolu a podporuje rast kmeňových buniek nádoru pečene.

Prírodné produkty, ako je emodín extrahovaný z koreňovReynou Tria japonskáa Osthole, ktorý sa získava zCnidium Monnierisynergicky znižujú aktivitu SREBP2 prostredníctvom ich zapojenia do jadrového faktora κB (NF-κB), s dusíkom aktivovanou proteínkinázou (MAPK) a fosfatidylinozitol 3-kinázou (PI3K)/proteínkinázou B (Akt). Na objasnenie ich presného mechanizmu účinku je však potrebný ďalší výskum.

Alpský izoflavón (AIF) tiež vykazuje protirakovinové vlastnosti prostredníctvom svojej schopnosti inhibovať expresiu androgénneho receptora (AR), čím sa zameriava na biosyntézu cholesterolu sprostredkovanú HMGCR.

Zameranie na príjem cholesterolu

Rakovinové bunky sa spoliehajú na príjem exogénneho cholesterolu na podporu rýchlej proliferácie. Toto vychytávanie je sprostredkované proteínmi, ako je Niemann-Pick typ C1-like 1 (NPC1L1) a lipoproteínový receptor s nízkou hustotou (LDLR). Avšak ezetimib, schválený inhibítor NPC1L1, ktorý sa zvyčajne používa na liečbu hypercholesterolémie, je spojený s obmedzenou protirakovinovou účinnosťou.

Kurkumín, prírodná zlúčenina extrahovaná z kurkumy, vykazuje aktivitu proti rakovine pľúc, prsníka a hrubého čreva. Tieto protirakovinové účinky sa pripisujú zvýšenému intracelulárnemu transportu cholesterolu, procesu, ktorý sa spolieha na aktiváciu prechodného receptorového potenciálu A1 (TRPA1). Rozsah tiež znižuje hladiny SREBP2 a NPC1L1 spôsobom závislým od dávky.

Izoglycyrrhizín je flavonoid s chalkónovou štruktúrou extrahovaný zGlycyrrhiza uralensisTo znižuje expresiu NPC1L1 a úplne inhibuje vychytávanie cholesterolu so zanedbateľnou cytotoxicitou. Napriek týmto postrehom navyšeIn vivoNa určenie ich bezpečnosti a účinnosti sú potrebné experimenty.

Chryzantém je silný inhibítor NPC1L1 extrahovaný zTanacetum parathenium.Zatiaľ tenProtirakovinová aktivita chryzantemónu zostáva nejasná.

Zameranie na odtok cholesterolu

Niekoľko štúdií preukázalo úlohu transportéra ABC a pečeňového X receptora (LXR) pri odtoku cholesterolu. Tieto štúdie tiež preukázali účinnosť malých molekúl na zlepšenie týchto procesov na dosiahnutie protirakovinových účinkov.

Celastrol, triterpenoidná zlúčenina extrahovaná zTripterygium Wilfordii,vykazuje protirakovinovú aktivitu tým, že inhibuje rast rexenoštepových nádorov s jasnými bunkami renálneho karcinómu (CCRC) spôsobom závislým od dávky. Celastrol tiež upreguluje expresiu ABCA1 v nádorových tkanivách, čo podporuje odtok cholesterolu zlepšením metabolizmu lipidov a znížením akumulácie cholesterolu v nádorových bunkách.

Zameranie na esterifikáciu cholesterolu

Hladiny cholesterolu sa premieňajú na cholesterylestery (CES) pomocou acyl-koenzýmu A a cholesterolacyltransferázy (ACAT). Akumulácia CES poskytuje nádorovým bunkám množstvo hladín cholesterolu na udržanie tvorby membrány, tekutosti a stability. CE napätie je tiež spojené so stratou tumor-supresorového faktora fosfatázy a homológu tenzínu (PTEN).

Manzamín A je ďalšou bioaktívnou zlúčeninou, ktorá sa zameriava na ACAT2 na inhibíciu esterifikácie cholesterolu, čím podporuje protirakovinovú aktivitu. NajmladšíIn vivoŠtúdie využívajúce model myšacieho melanómu potvrdili úlohu avasimibu ako inhibítora ACAT, ktorý znižuje hladiny CES na podporu protirakovinových účinkov.

Zdroje: