Tradicionalna kitajska medicina cilja na presnovo holesterola za zdravljenje raka

Tradicionalna kitajska medicina cilja na presnovo holesterola za zdravljenje raka

Tradicionalna kitajska medicina ponuja obetavne naravne spojine, ki uravnavajo presnovo holesterola in uvajajo nove terapevtske poti za zdravljenje raka.

V nedavno objavljeni študiji vActa Pharmakologica Sinica,Raziskovalci pregledajo štiri glavne procese presnove holesterola in kako lahko naravni izdelki v tradicionalni kitajski medicini (TCM) modulirajo presnovo holesterola za zdravljenje raka.

Vloga ravni holesterola pri raku

Znotraj celične membrane holesterol, amfifilna molekula sterola, ohranja celovitost te strukture tako, da podpira njeno fluidnost, hkrati pa uravnava organizacijo delovanja ionskih kanalčkov in membranskega proteina. Homeostazo holesterola dosežemo z vzdrževanjem uravnotežene ravni holesterolade novoBiosinteza, privzem, efluks in esterifikacija.

Holesterol podpira tudi proliferacijo tumorskih celic z uravnavanjem transdukcije signala in membranske biogeneze. Prejšnje študije so poročale, da so spremembe v homeostazi holesterola vključene v napredovanje raka. Na primer, visoka ekspresija kasetnega transporterja A1 (ABCA1), ki veže adenozin trifosfospasto (ATP), vodi do izliva holesterola in poveča pretočnost membrane, kar prispeva k metastazam trojnega raka dojke (TNBC).

Obstoječi terapevtiki, ki ciljajo na presnovo holesterola, vključno z nekaterimi zaviralci encimov in modulatorji transportnih beljakovin, so bili ovrednoteni glede njihovih potencialnih antineoplastičnih učinkov. Vendar so ta zdravljenja povezana z omejeno dolgoročno učinkovitostjo pri določenih populacijah bolnikov ter povečanim tveganjem za neželene učinke in odpornost na zdravila.

Zato ostaja nujna potreba po prepoznavanju novih terapevtskih pristopov, ki bi lahko obravnavali te izzive. Na primer, TCM, ki se običajno dobro prenaša, naravni izdelki so bili raziskani zaradi njihove sposobnosti uravnavanja presnove holesterola za zdravljenje raka.

Pravzaprav je nedavna študija poročala, da lahko spojine, pridobljene iz TKM, kot je kvercetin, zmanjšajo sintezo holesterola z aktiviranjem protein kinaze, aktivirane z adenozin monofosfatom (AMPK), in zaviranjem aktivnosti reduktaze A reduktaze A reduktaze A 3-hidroksi-3-metilglutarilkoencima A.

Usmerjanje na biosintezo holesterola

Večina celic, z izjemo zrelih rdečih krvničk in možganskega tkiva, lahko sintetizira raven holesterola. Sinteza holesterola je ATP-intenziven proces, ki vključuje skoraj trideset encimskih reakcij in več kot petnajst beljakovin. Zato lahko kakršne koli motnje v genih ali encimih, ki sodelujejo pri homeostazi holesterola, spodbujajo raka.

Protein 2, ki veže sterol regulatorni element (SREBP2), 3-hidroksi-3-metilglutaril konencim A reduktaza (HMGCR) in skvalen epoksidaza (SQLE) so ključne molekule, vključene v biosintezo holesterola, ki jih lahko zavirajo naravni produkti.

Na primer, artesunat (ART), ki je derivat artemisinina, lahko cilja na SREBP2, da zavira sintezo holesterola. Gypenoside L lahko uravnava tudi pot metil-valproata (MVA) z usmerjanjem na SREBP2, ki posreduje pri biosintezi holesterola in podpira rast matičnih celic jetrnega tumorja.

Naravni izdelki, kot je emodin, pridobljen iz koreninReynou Tria japonicain Osthole, ki se pridobiva izCnidium Monnierisinergistično zmanjšajo aktivnost SREBP2 z njihovo vpletenostjo v jedrski faktor κB (NF-κB), z dušikom aktivirano protein kinazo (MAPK) in fosfatidilinozitol 3-kinazo (PI3K)/protein kinazo B (Akt). Vendar pa so potrebne dodatne raziskave, da bi pojasnili njihov natančen mehanizem delovanja.

Alpski izoflavon (AIF) kaže tudi lastnosti proti raku zaradi svoje sposobnosti zaviranja ekspresije androgenih receptorjev (AR), s čimer cilja na biosintezo holesterola, ki jo posreduje HMGCR.

Ciljanje na vnos holesterola

Rakave celice so odvisne od eksogenega vnosa holesterola za podporo hitre proliferacije. Ta privzem posredujejo beljakovine, kot sta Niemann-Pick tip C1-like 1 (NPC1L1) in receptor za lipoproteine ​​nizke gostote (LDLR). Vendar je ezetimib, odobreni zaviralec NPC1L1, ki se običajno uporablja za zdravljenje hiperholesterolemije, povezan z omejeno učinkovitostjo proti raku.

Kurkumin, naravna spojina, pridobljena iz kurkume, deluje proti raku pljuč, dojke in debelega črevesa. Ti učinki proti raku se pripisujejo povečanemu znotrajceličnemu transportu holesterola, procesu, ki temelji na aktivaciji prehodnega receptorskega potenciala A1 (TRPA1). Obseg tudi zmanjša ravni SREBP2 in NPC1L1 na način, ki je odvisen od odmerka.

Izoglicirizin je flavonoid s halkonsko strukturo, ekstrahiran izGlycyrrhiza uralensisTo zniža izražanje NPC1L1 in popolnoma zavira privzem holesterola z zanemarljivo citotoksičnostjo. Kljub tem opažanjem poleg tegaIn vivoZa določitev njihove varnosti in učinkovitosti so potrebni poskusi.

Krizantema je močan zaviralec NPC1L1, pridobljen izTanacetum parathenium.Zaenkrat taAntikancerogeno delovanje krizantemone ostaja nejasno.

Ciljanje na izliv holesterola

Več študij je pokazalo vlogo transporterja ABC in jetrnega X receptorja (LXR) pri izlivu holesterola. Te študije so tudi pokazale učinkovitost majhnih molekul za krepitev teh procesov za doseganje učinkov proti raku.

Celastrol, triterpenoidna spojina, pridobljena izTripterygium Wilfordii,deluje proti raku z zaviranjem rasti tumorjev reksenotransplantata svetloceličnega ledvičnega karcinoma (CCRC) na način, ki je odvisen od odmerka. Celastrol tudi poveča izražanje ABCA1 v tumorskih tkivih, kar spodbuja izločanje holesterola z izboljšanjem metabolizma lipidov in zmanjšanjem kopičenja holesterola v tumorskih celicah.

Usmerjanje na zaestrenje holesterola

Ravni holesterola se pretvorijo v holesteril estre (CES) z acil-koencimom A in holesterol aciltransferazo (ACAT). Kopičenje CES zagotavlja tumorskim celicam obilico ravni holesterola za vzdrževanje tvorbe, fluidnosti in stabilnosti membrane. Napetost CE je povezana tudi z izgubo fosfataze tumor supresorskega faktorja in homologa tenzina (PTEN).

Manzamin A je še ena bioaktivna spojina, ki cilja na ACAT2 za zaviranje esterifikacije holesterola in s tem spodbuja delovanje proti raku. NajmlajšiIn vivoŠtudije z uporabo modela mišjega melanoma so potrdile vlogo avasimiba kot zaviralca ACAT, ki zmanjšuje ravni CES za spodbujanje učinkov proti raku.

Viri: