Traditionell kinesisk medicin inriktar sig på kolesterolmetabolismen för cancerbehandling

Traditionell kinesisk medicin inriktar sig på kolesterolmetabolismen för cancerbehandling

Traditionell kinesisk medicin erbjuder lovande naturliga föreningar som modulerar kolesterolmetabolismen och introducerar nya terapeutiska vägar för cancerbehandling.

I en nyligen publicerad studie iActa Pharmakologica Sinica,Forskare granskar de fyra stora kolesterolmetabolismprocesserna och hur naturliga produkter inom traditionell kinesisk medicin (TCM) kan modulera kolesterolmetabolismen för cancerbehandling.

Kolesterolnivåernas roll i cancer

Inom cellmembranet upprätthåller kolesterol, en amfifil sterolmolekyl, integriteten hos denna struktur genom att stödja dess flytbarhet samtidigt som den reglerar organiseringen av jonkanalfunktion och membranprotein. Kolesterolhomeostas uppnås genom att upprätthålla balanserade kolesterolnivåerde novoBiosyntes, upptag, efflux och förestring.

Kolesterol stöder också tumörcellsproliferation genom att reglera signaltransduktion och membranbiogenes. Tidigare studier har rapporterat att förändringar i kolesterolhomeostas är involverade i cancerprogression. Till exempel leder högt uttryck av adenosintrifosfespasta (ATP)-bindande kassetttransportör A1 (ABCA1) till kolesterolutflöde och ökar membranfluiditeten, vilket bidrar till trippelbröstcancermetastaser (TNBC).

Befintliga terapier som riktar sig mot kolesterolmetabolism, inklusive vissa enzymhämmare och transportproteinmodulatorer, har utvärderats för deras potentiella antineoplastiska effekter. Dessa behandlingar är dock förknippade med begränsad långsiktig effektivitet i vissa patientpopulationer samt en ökad risk för biverkningar och läkemedelsresistens.

Därför finns det fortfarande ett akut behov av att identifiera nya terapeutiska tillvägagångssätt som kan hantera dessa utmaningar. Till exempel har TCM, som vanligtvis tolereras väl, naturliga produkter studerats för deras förmåga att reglera kolesterolmetabolismen för att behandla cancer.

Faktum är att en nyligen genomförd studie rapporterade att TCM-härledda föreningar som quercetin kan minska kolesterolsyntesen genom att aktivera adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas (AMPK) och hämma 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A reduktas A reduktas A reduktas aktivitet.

Inriktning på kolesterolbiosyntes

Majoriteten av cellerna, med undantag för mogna röda blodkroppar och hjärnvävnad, kan syntetisera kolesterolnivåer. Kolesterolsyntes är en ATP-intensiv process som involverar nästan trettio enzymatiska reaktioner och över femton proteiner. Därför kan eventuella störningar i gener eller enzymer involverade i kolesterolhomeostas främja cancer.

Sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP2), 3-hydroxi-3-metylglutarylkonenzym A-reduktas (HMGCR) och skvalenepoxidas (SQLE) är nyckelmolekyler involverade i kolesterolbiosyntes som kan hämmas av naturliga produkter.

Till exempel kan SREBP2 riktas mot artesunat (ART), som är ett derivat av artemisinin, för att hämma kolesterolsyntesen. Gypenosid L kan också reglera metylvalproat (MVA)-vägen genom att rikta in sig på SREBP2, som förmedlar kolesterolbiosyntes och stödjer levertumörstamcellstillväxt.

Naturliga produkter som emodin utvunnet från rötterna avReynou Tria japonicaoch Osthole, som erhålles frånCnidium MonnieriSynergistiskt reducera SREBP2-aktivitet genom deras inblandning i nukleär faktor κB (NF-KB), med kväveaktiverat proteinkinas (MAPK) och fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)/proteinkinas B (Akt). Ytterligare forskning behövs dock för att klargöra deras exakta verkningsmekanism.

Alpin isoflavon (AIF) uppvisar också anticanceregenskaper genom sin förmåga att hämma androgenreceptoruttryck (AR) och därigenom rikta in sig på HMGCR-medierad kolesterolbiosyntes.

Inriktning på kolesterolintag

Cancerceller är beroende av exogent kolesterolintag för att stödja snabb spridning. Detta upptag medieras av proteiner som Niemann-Pick typ C1-liknande 1 (NPC1L1) och lågdensitetslipoproteinreceptor (LDLR). Ezetimib, en godkänd NPC1L1-hämmare som vanligtvis används för att behandla hyperkolesterolemi, är dock associerad med begränsad anticancereffekt.

Curcumin, en naturlig förening utvunnen ur gurkmeja, uppvisar aktivitet mot lung-, bröst- och tjocktarmscancer. Dessa anticancereffekter tillskrivs ökad intracellulär kolesteroltransport, en process som är beroende av aktiveringen av transient receptorpotential A1 (TRPA1). Omfattningen minskar även SREBP2- och NPC1L1-nivåerna på ett dosberoende sätt.

Isoglycyrrhizin är en chalkonstrukturerad flavonoid som utvinns frånGlycyrrhiza uralensisDetta nedreglerar NPC1L1-uttryck och hämmar fullständigt kolesterolupptag med försumbar cytotoxicitet. Trots dessa observationer dessutomIn vivoExperiment behövs för att fastställa deras säkerhet och effektivitet.

Chrysanthemon är en potent NPC1L1-hämmare utvunnen frånTanacetum parathenium.Så långt den därAnticanceraktiviteten hos krysantemon är fortfarande oklar.

Inriktning på kolesterolutflöde

Flera studier har visat rollen av ABC-transportör och lever X-receptor (LXR) i kolesterolutflöde. Dessa studier har också visat effektiviteten hos små molekyler för att förbättra dessa processer för att uppnå anticancereffekter.

Celastrol, en triterpenoidförening utvunnen frånTripterygium Wilfordii,uppvisar anti-canceraktivitet genom att hämma tillväxten av klarcellsnjurkarcinom (CCRC) rexenotransplantattumörer på ett dosberoende sätt. Celastrol uppreglerar också ABCA1-uttryck i tumörvävnader, vilket främjar kolesterolutflöde genom att förbättra lipidmetabolism och minska kolesterolackumulering i tumörceller.

Inriktning på kolesterolförestring

Kolesterolnivåer omvandlas till kolesterylestrar (CES) av acyl-koenzym A och kolesterol-acyltransferas (ACAT). Ackumulering av CES ger tumörceller ett överflöd av kolesterolnivåer för att bibehålla membranbildning, fluiditet och stabilitet. CE-spänning är också associerad med förlust av tumörsuppressorfaktorfosfatas och tensinhomolog (PTEN).

Manzamin A är en annan bioaktiv förening som riktar sig mot ACAT2 för att hämma kolesterolförestring och därigenom främja anticanceraktivitet. YngstIn vivoStudier som använder en musmelanommodell bekräftade rollen av avasimibe som en ACAT-hämmare, vilket minskade CES-nivåerna för att främja anti-cancereffekter.

Källor: