中药以胆固醇代谢为目标治疗癌症

中药以胆固醇代谢为目标治疗癌症

传统中药提供了有前景的天然化合物，可以调节胆固醇代谢，并为癌症治疗引入新的治疗途径。

在最近发表的一项研究中药理学报，研究人员回顾了四种主要的胆固醇代谢过程，以及中药中的天然产物如何调节胆固醇代谢以治疗癌症。

胆固醇水平在癌症中的作用

在细胞膜内，胆固醇（一种两亲性甾醇分子）通过支持其流动性同时调节离子通道功能和膜蛋白的组织来维持该结构的完整性。通过维持平衡的胆固醇水平来实现胆固醇稳态从头生物合成、摄取、流出和酯化。

胆固醇还通过调节信号转导和膜生物发生来支持肿瘤细胞增殖。先前的研究报告称，胆固醇稳态的改变与癌症进展有关。例如，腺苷三磷酸 (ATP) 结合盒转运蛋白 A1 (ABCA1) 的高表达会导致胆固醇外流并增加膜流动性，从而导致三重乳腺癌 (TNBC) 转移。

针对胆固醇代谢的现有疗法，包括某些酶抑制剂和转运蛋白调节剂，已对其潜在的抗肿瘤作用进行了评估。然而，这些治疗方法对某些患者群体的长期有效性有限，并且副作用和耐药性风险增加。

因此，仍然迫切需要确定可以应对这些挑战的新治疗方法。例如，中药通常具有良好的耐受性，人们已经研究了天然产品调节胆固醇代谢以治疗癌症的能力。

事实上，最近的一项研究报道，槲皮素等中药衍生化合物可以通过激活单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）和抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶A还原酶活性来减少胆固醇合成。

靶向胆固醇生物合成

除成熟红细胞和脑组织外，大多数细胞都可以合成胆固醇水平。胆固醇合成是一个 ATP 密集型过程，涉及近 30 种酶促反应和超过 15 种蛋白质。因此，与胆固醇稳态有关的基因或酶的任何破坏都可能促进癌症。

甾醇调节元件结合蛋白 2 (SREBP2)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMGCR) 和角鲨烯环氧酶 (SQLE) 是参与胆固醇生物合成的关键分子，可被天然产物抑制。

例如，青蒿素衍生物青蒿琥酯（ART）可以靶向SREBP2来抑制胆固醇合成。绞股蓝皂苷 L 还可以通过靶向 SREBP2 来调节甲基丙戊酸 (MVA) 途径，从而介导胆固醇生物合成并支持肝肿瘤干细胞生长。

从根部提取的大黄素等天然产物日本雷诺和蛇床子素，它是从蛇床子通过参与核因子 κB (NF-κB)、氮激活蛋白激酶 (MAPK) 和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (Akt) 协同降低 SREBP2 活性。然而，还需要更多的研究来阐明它们的确切作用机制。

高山异黄酮 (AIF) 还通过抑制雄激素受体 (AR) 表达的能力表现出抗癌特性，从而靶向 HMGCR 介导的胆固醇生物合成。

控制胆固醇摄入量

癌细胞依靠外源胆固醇摄入来支持快速增殖。这种摄取是由 Niemann-Pick C1 型 1 (NPC1L1) 和低密度脂蛋白受体 (LDLR) 等蛋白质介导的。然而，依折麦布（一种已批准的 NPC1L1 抑制剂，通常用于治疗高胆固醇血症）的抗癌功效有限。

姜黄素是从姜黄中提取的天然化合物，具有抗肺癌、乳腺癌和结肠癌的活性。这些抗癌作用归因于细胞内胆固醇转运的增加，这一过程依赖于瞬时受体电位 A1 (TRPA1) 的激活。该范围还以剂量依赖性方式降低 SREBP2 和 NPC1L1 水平。

异甘草酸是一种查尔酮结构的黄酮类化合物，从乌拉尔甘草这会下调 NPC1L1 的表达并完全抑制胆固醇的摄取，且细胞毒性可忽略不计。尽管有这些观察结果体内需要进行实验来确定其安全性和有效性。

Chrysanthemon 是一种有效的 NPC1L1 抑制剂，从菊花。到目前为止那个菊花酮的抗癌活性仍不清楚。

针对胆固醇外流

多项研究证明了 ABC 转运蛋白和肝脏 X 受体 (LXR) 在胆固醇流出中的作用。这些研究还证明了小分子可以有效增强这些过程以实现抗癌效果。

雷公藤红素，一种从植物中提取的三萜类化合物雷公藤，通过以剂量依赖性方式抑制透明细胞肾癌 (CCRC) 异种移植肿瘤的生长，表现出抗癌活性。雷公藤红素还可上调肿瘤组织中的 ABCA1 表达，从而通过改善脂质代谢和减少肿瘤细胞中的胆固醇积累来促进胆固醇外流。

靶向胆固醇酯化

胆固醇水平通过酰基辅酶 A 和胆固醇酰基转移酶 (ACAT) 转化为胆固醇酯 (CES)。 CES 的积累为肿瘤细胞提供丰富的胆固醇水平，以维持膜的形成、流动性和稳定性。 CE 电压还与肿瘤抑制因子磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的丧失相关。

Manzamine A 是另一种生物活性化合物，以 ACAT2 为靶点，抑制胆固醇酯化，从而促进抗癌活性。老三体内使用小鼠黑色素瘤模型的研究证实了阿伐麦布作为 ACAT 抑制剂的作用，可降低 CES 水平以促进抗癌作用。

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