Ingenieurmäßig gezüchteter Salat könnte injizierbare GLP-1-Therapien in orale Pillen umwandeln.

Einführung in GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Wenige Medikamente haben so schnell und dramatisch in der allgemeinen Öffentlichkeit Beachtung gefunden wie das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) und seine Rezeptor-Agonisten. Ursprünglich von der FDA zur Behandlung von Typ-2-Diabetes genehmigt, haben sie mittlerweile auch die therapeutische Landschaft von Fettleibigkeit und Gewichtsmanagement revolutioniert.

Wie funktionieren GLP-1-Rezeptor-Agonisten?

Diese Medikamente sind eindeutig effektiv. Sie fördern die Freisetzung von Insulin und hemmen die Ausschüttung von Glucagon, einem anderen Hormon, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Außerdem reduzieren sie den Appetit und verzögern die Magenentleerung, was zur Gewichtsreduktion beiträgt. Dennoch gibt es Hürden für ihren breiten Einsatz, wie Herstellungs- und Lieferkosten sowie Nebenwirkungen, insbesondere in einkommensschwachen Ländern.

Neue Ansätze zur oralen Einnahme

Eine neue Studie unter der Leitung von Henry Daniell von der School of Dental Medicine untersucht einen neuen Ansatz für die orale Einnahme von Exenatid und Lixisenatid, zwei GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die zuvor in injizierbarer Form von der FDA genehmigt wurden. Die Ergebnisse, veröffentlicht im Plant Biotechnology Journal, zeigen, dass Chloroplasten von Salat funktionelle GLP-1-Peptide produzieren können. Dies ebnet den Weg für erschwinglichere und besser verträgliche orale Medikamente für Diabetes und Adipositas.

„Die Menschen wollen keine Injektionen, nicht einmal eine pro Woche. Sie wollen Tabletten.“

Daniell, Professor an der Abteilung für Grundlagen- und Translationale Wissenschaften, School of Dental Medicine

Herausforderungen bei der oralen Lieferung von Peptiden

Die orale Abgabe von Peptiden ist kompliziert, da sie sowohl im Magen verdaut werden als auch schlecht im Darm aufgenommen werden können. Das Überwinden dieser Hürden mit herkömmlichen Methoden gestaltet sich als herausfordernd. Beispielsweise erfordert die kürzlich genehmigte orale Formulierung von Semaglutid – dem Wirkstoff in Ozempic® – dass Patienten spezifische Fasten- und Timing-Anweisungen befolgen, um wirksam zu sein. Auch Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind häufig.

Innovative Lösung mit Pflanzen

Basierend auf seiner Pionierarbeit mit der Pflanzenkapselung als Liefermethode hat Daniell und sein Team die Chloroplasten von Salat genetisch so verändert, dass sie Exenatid und Lixisenatid exprimieren. Dadurch werden die Peptide vor dem Abbau im Magen geschützt und ihre Aufnahme im Darm wird erleichtert.

„Wir essen ständig Pflanzenzellen“, sagt Daniell. „Und wir haben Exenatid und Lixisenatid bewusst gewählt, weil sie in der Klinik sehr erfolgreich eingesetzt wurden und eine lange Sicherheitsbilanz aufweisen.“

Vorteile der Pflanzenkapselung

Die Einbeziehung dieser GLP-1-Therapien in das Genom von Salat umgeht auch die Herausforderungen der Synthese, die bei oralen Formulierungen auftreten, wie die Notwendigkeit, den pH-Wert der Magensäure weniger sauer zu gestalten, um einen Abbau zu verhindern.

„Humane Enzyme können Pflanzenzellen nicht verdauen“, sagt Daniell. „Aber wenn Pflanzenzellen in den Darm gelangen, setzen die dortigen Bakterien Enzyme frei, die die Zellwände abbauen.“

Ihr Ansatz umgeht auch einen Schritt in der Produktion herkömmlicher GLP-1-Rezeptor-Agonisten – die posttranslationalen Modifikationen oder chemischen Veränderungen, die an Peptiden nach der Synthese erforderlich sind, um sie funktionsfähig zu machen.

„Für uns erledigen das die Chloroplasten ganz natürlich“, sagt Daniell. „Pflanzenzellen machen diese Modifikationen täglich. Das System ist also bereits vorhanden, um diese Peptide funktionsfähig zu machen.“

Reduzierung der Produktionskosten

Diese Lieferplattform ermöglicht auch die Verwendung der natürlichen Versionen dieser Peptide, was potenziell das Risiko von Nebenwirkungen senken könnte. Die derzeitigen GLP-1-Medikamente enthalten zwei künstliche Aminosäuren, um ihre Verweildauer im Körper zu verlängern.

„Die Magen-Darm-Probleme sind höchstwahrscheinlich mit synthetischen GLPs verbunden“, sagt Daniell, „da solche Beschwerden bei natürlichen GLP-1RA wie Lixisenatid oder Exenatid in den letzten 45 Jahren nicht häufig auftraten.“

Schließlich bedeutet die Reduzierung der Schritte in der Produktion von GLP-1-Rezeptor-Agonisten auch, dass die Gesamtkosten niedriger sein sollten. „Die Kosten sind anders aufgrund der Einfachheit unseres Ansatzes. Wie viel können Sie für ein Blatt Salat verlangen?“ sagt Daniell.

Zukünftige Schritte

Daniell und sein Team konzentrieren sich jetzt darauf, weitere Chargen ihrer pflanzenkapselierten GLP-1-Rezeptor-Agonisten vorzubereiten und nutzen dabei ihre Erfahrungen bei der Herstellung von Kilogramm oralem Insulin.

„Wir haben gelernt, wie man die Vorbereitung hier an der Penn skalieren kann“, sagt er. „Wir haben die Einrichtungen, um frühe klinische Studien durchzuführen.“

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