Wissenschaftler stoppen lang Covid-Symptome bei Mäusen mit einer neuen antiviralen Verbindung

Eine bahnbrechende präklinische Studie zeigt, wie das Targeting eines viralen Enzyms mit einem neuen Arzneimittel langlebige Komplikationen verhindern kann und Hoffnung auf Millionen und ein leistungsstarkes Werkzeug für zukünftige Coronavirus-Bedrohungen bietet.

Studie: Ein neuer PLPRO-Inhibitor verbessert die Ergebnisse in einem vorklinischen Modell von langem Covid

Über 77 Millionen Menschen weltweit hatten nach der Erholung von Coronavirus-Krankheiten 2019 (Covid-19) weltweit anhaltende Symptome. Eine wirksame und zuverlässige prophylaktische Messung für eine lange Coronavirus-Erkrankung (langes Covid) bleibt weiterhin schwer fassbar.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten präklinischen Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde NaturkommunikationEin Team von Forschern in Australien untersuchte eine neue antivirale Verbindung, die diese langfristigen Auswirkungen von langem Covid-19 verhindern kann. Diese neuartige antivirale Verbindung, die auf die virale Enzympapain-ähnliche Protease (PLPRO) abzielt, könnte möglicherweise einen präklinischen Kandidaten im Frühstadium für die erste direkte Behandlung für Long Covid-19 darstellen, was Millionen der Hoffnung auf Millionenhöhe bringt, deren tägliches Leben von dieser Krankheit betroffen ist.

Langer Covid

Schweres akutes Atemsyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), das ätiologische Mittel von Covid-19, hat weltweit Hunderte von Millionen infiziert, wobei die Auswirkungen weit über die anfängliche Krankheit hinausgehen. Viele Menschen, die sich von leichten Infektionen erholen, leiden weiterhin an lang anhaltenden Symptomen wie Müdigkeit, Gehirnnebel, Lungenproblemen und Herzproblemen. Diese Erkrankung ist als lange Covid- oder postakute Folge von Covid-19 (PASC) bekannt, was ungefähr eines von drei nicht im Krankenhaus-Patienten betroffenen Patienten betrifft.

Obwohl Impfstoffe und aktuelle antivirale Medikamente schwere Krankheiten und Tod verringern, schützen sie nicht vor diesen anhaltenden Symptomen. Die meisten bestehenden Behandlungen konzentrieren sich auf die Hauptprotease des Virus (MPRO), aber ein anderes virales Enzym, PLPRO, spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Virusreplikation und zur Unterdrückung der Immunantwort. Trotzdem bleibt PLPRO ein nicht genutztes Arzneimittelziel.

Über die Studie

Der einzigartige Bindungsmechanismus von WEHI-P8 stört die Fähigkeit von PLPR, menschliche Proteine ​​zu entführen, und blockiert sowohl die Virusreplikation als auch die Umgehung von Immunverteidigungen-eine Doppelwirkungsstrategie, die bei bestehenden Antiviralen nicht zu sehen ist.

Um ein neues Antiviral zu entwickeln, das auf das PLPRO-Enzym von SARS-COV-2 abzielt, haben die Forscher über 400.000 kleine Moleküle unter Verwendung eines Hochdurchsatz-Assays zum Nachweis der PLPRO-Aktivität untersucht. 16 vielversprechende Verbindungen wurden identifiziert und unter Verwendung der Oberflächenplasmonresonanz zur Beurteilung der Bindung und Selektivität weiter validiert.

Das Team verbesserte den vielversprechendsten Kandidaten, WEHI-P1, indem er seine chemische Struktur veränderte, um WEHI-P4 zu erzeugen, die eine starke Aktivität in biochemischen, zellulären und antiviralen Tests auf Laborbasis zeigte. Sie bestimmten den Bindungsmechanismus der Verbindung durch Röntgenkristallographie und stellten fest, dass sie eine neue Bindungstasche auf PLPRO einbezogen hat, die nicht von vorhandenen Arzneimitteln verwendet wurde.

Weitere strukturelle Verfeinerungen führten zu WEHI-P8, die günstige medikamentenähnliche Eigenschaften zeigten, einschließlich einer starken PLPRO-Hemmung, einer guten Bioverfügbarkeit und einer minimalen Wechselwirkung mit menschlichen Enzymen, die Nebenwirkungen verursachen könnten.

Die Forscher testeten dann WEHI-P8 in präklinischen Mausmodellen von CoVID-19, einschließlich Modellen, die sowohl leichte als auch schwere Erkrankungen und ein Mausmodell nachahmen, das lange Covid-Symptome nachahmt. Verhaltensbewertungen und Gewebeanalyse wurden auch in die Studie einbezogen, um die kognitive Funktion und organspezifische Pathologie nach der Erholung von der Infektion zu bewerten.

Schlüsselergebnisse

Die Studie ergab, dass sich das Virusenzym PLPRO mit einer neuen Verbindung, WEHI-P8, sowohl akute als auch langfristige CoVID-19-Symptome in präklinischen Modellen signifikant verringerte. Bei Mäusen, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren, verhinderte die Behandlung mit WEHI-P8 die Viruslast, verhinderte Gewichtsverlust und verringerte Lungenentzündung.

Im Vergleich zur Standardbehandlung, die aus Paxlovid-ähnlicher Therapie bestand, war WEHI-P8 bei der Verringerung der Infiltration der Immunzellen und der Zytokinproduktion wirksamer, auch ohne ein Booster-Arzneimittel wie Ritonavir zu benötigen.

In einem langen Covid -Mausmodell zeigten Tiere, die eine Infektion überlebten, eine längere Lungenblutung, eine Immunzellenaufbau und Gewebevernarbung bis zu drei Monate später. Sie entwickelten auch Herz-, Darm- und Gehirnstörungen, einschließlich Entzündungen und kognitiven Rückgang.

Das Design der Verbindung umfasst eine strategisch platzierte Oxime -Gruppe und Cyclohexanol -Ring, die ihre Wechselwirkung mit PLPRO stabilisiert und gleichzeitig die mit Nebenwirkungen verbundenen menschlichen Enzyme umsetzt.

Die WEHI-P8-Behandlung reduzierte diese Ergebnisse jedoch signifikant. Behandelte Mäuse zeigten eine verbesserte Gesundheit des Lungengewebes, verringerte Entzündungsmarker im Gehirn und eine bessere Leistung bei Gedächtnistests. Bemerkenswerterweise reagierten weibliche Mäuse, die schlechtere Symptome zeigten, gut auf die Behandlung und widerspiegelte die geschlechtsspezifischen Unterschiede, die auch in langen Kovid-Fällen beim Menschen beobachtet wurden.

Während diese präklinischen Erkenntnisse den Millionen, die unter langem Covid leiden, Hoffnung bringen, bleiben sie experimentell und beim Menschen nicht getestet. Die neuartige antivirale Verbindung zeigte auch eine Kreuzreaktivität mit anderen Coronaviren, was auf eine potenzielle Verwendung für zukünftige Ausbrüche hinweist.

Einige Symptome wie Herz- und Darmveränderungen wurden jedoch in den Mausmodellen nicht vollständig umgekehrt, was die Komplexität von langem Covid hervorhob. Während WEHI-P8 bei frühzeitiger Verabreichung vielversprechende Ergebnisse zeigte, wurde seine Wirksamkeit bei späterer Verabreichung im Krankheitsverlauf nicht getestet, wodurch die Schlussfolgerungen zu Behandlungsfenstern einschränkte und die Notwendigkeit von mehr Forschung betonen.

Dr. Marcel Doerflinger, einer der entsprechenden Autoren dieser Studie und der Leiter einer der Laboratorien, die dieses Forschungsteam ausmachen, erklärte: „Unsere vorklinischen Studien haben etwas erreicht, das derzeit keine Therapie getan hat, die bisher die schwächendsten Symptome von Long Cowid bei Mäusen verhindern.“

Schlussfolgerungen

Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass der neuartige PLPRO-Inhibitor WEHI-P8 die Virusreplikation reduzieren und langfristige Komplikationen von CoVID-19 in Tiermodellen verhindern kann. Es entwickelte sich besser als aktuelle Behandlungen wie Paxlovid, sondern auch zusätzliche Medikamente, um effektiv zu arbeiten, und hatte ein geringes Risiko einer Störung anderer Medikamente. Durch die Ausrichtung eines anderen viralen Enzyms bietet diese Verbindung eine präklinische Strategie, um sowohl akute SARS-CoV-2-Infektionen als auch lange Covid zu behandeln.

Quellen: