Percée dans la reconnaissance des antigènes : Tracer-I amplifie la cible immunitaire

Percée dans la reconnaissance des antigènes : Tracer-I amplifie la cible immunitaire

L'étude présente Tracer-I, une plateforme protéique présentant une large compatibilité HLA, ouvrant la voie à une ingénierie avancée de la réponse immunitaire et à un ciblage spécifique à une maladie.

Dans une étude récemment publiée dansbiotechnologie naturelle,Les chercheurs décrivent la structure moléculaire de la reconnaissance ciblée du rapporteur complexe antigène-CMH pour le CMH I (Tracer-I), une plateforme protéique qui peut être utilisée pour concevoir des réponses immunitaires.

Importance de la présentation du peptide CMH I

Les cellules malades accumulent plusieurs protéines aberrantes au fil du temps, notamment des antigènes ou néoantigènes associés à la tumeur ainsi que des antigènes dérivés d'agents pathogènes, qui sont finalement dégradés dans les protéosomes et les lysosomes. Certains de ces fragments peptidiques antigéniques, qui mesurent entre huit et 12 longueurs, sont représentés à la surface cellulaire par des protéines de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH I).

La présentation du CMH 1 est cruciale pour la réponse immunitaire car elle permet la destruction des cellules malades par l'intermédiaire des cellules immunitaires innées et stimule l'immunité adaptative. L’immunité adaptative permet aux lymphocytes T de reconnaître les antigènes et de subir une activation, déclenchant ainsi la destruction à médiation cellulaire et la production d’anticorps.

Le potentiel des récepteurs des lymphocytes T

Les récepteurs des lymphocytes T (TCR) se lient aux complexes peptide-CMH (PMHC) grâce à une combinaison de six régions d'achèvement de complémentarité flexibles (CDR). La diversité introduite par le mécanisme combinatoire ainsi que les variations des angles d’amarrage et des orientations de liaison permettent une spécificité significative de la reconnaissance des antigènes.

Les scientifiques développent actuellement des TCR CDR pour produire des molécules de liaison au CMH I ayant une spécificité de liaison contre les antigènes de la maladie. Cependant, plusieurs défis sont associés à ces études.

À cette fin, le développement de TCR à partir de cellules ayant une faible affinité pour l’antigène est très lent. De plus, les TCR sont associés à une polyspécificité inhérente qui facilite la surveillance immunitaire de nombreux épitopes dérivés d'agents pathogènes avec un répertoire de TCR relativement limité tout en limitant leur spécificité en tant qu'agents thérapeutiques.

Les gènes HLA codant pour les peptides du CMH I possèdent plus de 38 000 allotypes parmi les populations et les groupes génétiques. Les TCR sont limités aux cibles PMHC dans seulement quelques versions HLA, limitant leur utilité dans différents contextes génétiques.

Qu’est-ce que Tracer-i ?

Les auteurs de la présente étude ont profité du nombre limité de conformations du squelette sur les antigènes du CMH I pour générer une plate-forme compatible avec une variété d'allotypes HLA.

Une seule orientation d'accueil peut être utilisée par la plupart des agents de liaison pour interagir avec le CMH I si elle couvre toute la longueur de l'antigène. Cet échafaudage de liant PMHC I possède une surface qui peut être adaptée pour se lier spécifiquement à plusieurs peptides liés à la maladie, ce qui a le potentiel de constituer un système très rentable et rapide.

L'échafaudage de Tracer-I utilise une forme modifiée de sa précédente plateforme de liaison PMHC II orientée peptide Tracer-II pour créer un homologue du CMH I. Tracer-II a une surface concave qui se lie normalement perpendiculairement au sillon de liaison peptidique sur les structures peptidiques étendues du CMH III.

Cette plateforme a été adaptée en introduisant une mutation dirigée pour inclure la conformation peptidique déclenchée sur le CMH I dans une orientation parallèle. Grâce à la modélisation informatique, une séquence compatible avec la surface du CMH I a été identifiée. Des variations ont ensuite été introduites dans la séquence dans la fonction concave pour optimiser le mode de liaison.

Spécificité de liaison

Pour tester la plateforme, trois cibles PMHC-I différentes ont été utilisées, notamment des peptides dérivés du carcinome épidermoïde de l'œsophage, du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-COV-2) et des allotypes B*08.

Les trois cibles étaient spécifiquement liées par des traceurs, les liants d’interface de liaison axés sur les peptides, indiquant une plate-forme de génération de liant généralisée qui cible spécifiquement plusieurs allèles HLA.

La capacité de liaison spécifique des cibles PMHC-I divergentes indique que cette plate-forme peut se lier à des molécules sur un large éventail de cibles et de populations pour de multiples applications. Malgré leur origine bactérienne, les traceurs ne provoquent pas de réponses immunitaires ou cytotoxiques robustes chez la souris.

Cette approche simplifiée permet la création rapide et facile de liants PMHC ciblés sur les peptides pour une variété d'antigènes. ""

Étude de l'efficacité de Tracer I

La plateforme Tracer I a été incorporée dans un fragment d’anticorps humanisé dans un format d’engagement de lymphocytes T bispécifiques (Bite). Dans les cellules cancéreuses testées provenant de patients, une activation efficace des lymphocytes T a été observée pour tuer la cible à la concentration nanomolaire.

Mécanisme moléculaire

La cristallographie aux rayons X a montré que le traceur engage la cible PMHC I sur toute sa longueur grâce à une complémentarité de forme. L'interface comporte un ensemble de huit résidus qui restent constants dans différents HLA, éliminant ainsi le besoin de modes de reconnaissance PMHC -I variables via le mode de liaison invariant.

Une variation supplémentaire entre l'ensemble de huit victoires a permis la liaison à un large éventail d'épitopes dans plusieurs maladies présentées par différents allotypes HLA. Cette résolution par substitution ponctuelle montre que des traceurs peuvent être développés pour différents antigènes sans perdre en spécificité.

Une forme monomère du traceur a ensuite été créée pour être compatible avec les cellules T du récepteur d’antigène chimère (CAR-T). Cette forme s’est avérée lier efficacement les voitures avec une haute affinité et induire la destruction des cellules cancéreuses au niveau de la cible.

Conclusions

Nos plates-formes ont une spécificité peptidique élevée, une large compatibilité avec une variété d'antigènes et une facilité de développement, élargissant considérablement l'accessibilité des biomarqueurs ciblés du CMH.»

La poursuite du développement de Tracer-I pourrait aider à développer des antigènes ciblés. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessairesIn vivo.

Sources :