Proboj u prepoznavanju antigena: Tracer-I pojačava imunološku metu

Proboj u prepoznavanju antigena: Tracer-I pojačava imunološku metu

Studija predstavlja Tracer-I, proteinsku platformu sa širokom HLA kompatibilnošću, utirući put za napredni inženjering imunološkog odgovora i ciljanje specifično za bolest.

U nedavno objavljenoj studiji uprirodna biotehnologija,Istraživači opisuju molekularnu strukturu ciljanog prepoznavanja reportera antigen-MHC kompleksa za MHC I (Tracer-I), proteinsku platformu koja se može koristiti za inženjering imunoloških odgovora.

Značaj prezentacije MHC I peptida

Bolesne stanice tijekom vremena akumuliraju nekoliko nenormalnih proteina, uključujući antigene ili neoantigene povezane s tumorom, kao i antigene izvedene iz patogena, koji se na kraju razgrađuju u proteosomima i lizosomima. Neki od ovih fragmenata antigenog peptida, koji su duljine između osam i 12, predstavljeni su na površini stanice proteinima klase I glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC I).

Prezentacija MHC 1 ključna je za imunološki odgovor budući da omogućuje urođeno ubijanje bolesnih stanica posredovano imunološkim stanicama i stimulira adaptivni imunitet. Adaptivni imunitet omogućuje T stanicama da prepoznaju antigene i podvrgnu se aktivaciji, pokrećući stanično posredovano ubijanje i proizvodnju antitijela.

Potencijal receptora T stanica

T stanični receptori (TCR) vežu se na peptid-MHC komplekse (PMHC) kroz kombinaciju šest fleksibilnih komplementarnih komplementarnih komplementarnih regija (CDR). Raznolikost uvedena kombinatornim mehanizmom kao i varijacije u kutovima pristajanja i orijentacijama vezanja omogućava značajnu specifičnost prepoznavanja antigena.

Znanstvenici trenutno razvijaju TCR CDR-ove za proizvodnju MHC I veznih molekula sa specifičnošću vezanja protiv antigena bolesti. Međutim, postoji nekoliko izazova povezanih s ovim studijama.

U tu svrhu, razvoj TCR-a iz stanica koje imaju nizak afinitet za antigen je vrlo spor. Nadalje, TCR su povezani s inherentnom polispecifičnošću koja olakšava imunološki nadzor za mnoge epitope izvedene iz patogena s relativno ograničenim repertoarom TCR dok ograničava njihovu specifičnost kao terapeutskih sredstava.

HLA geni koji kodiraju MHC I peptide imaju više od 38 000 alotipova u populacijama i genetskim skupinama. TCR-ovi su ograničeni na PMHC ciljeve u samo nekoliko HLA verzija, ograničavajući njihovu korisnost u različitim genetskim kontekstima.

Što je Tracer-i?

Autori trenutne studije iskoristili su ograničeni broj konformacija okosnice na MHC I antigenima za stvaranje platforme kompatibilne s različitim HLA alotipovima.

Pojedinačnu orijentaciju pristajanja može koristiti većina veznih sredstava za interakciju s MHC I ako pokriva cijelu duljinu antigena. Ova skela za vezivanje PMHC I ima površinu koja se može prilagoditi za specifično vezanje na više peptida povezanih s bolešću, što ima potencijal biti vrlo isplativ i brz sustav.

Tracer-I skela koristi modificirani oblik njihove prethodne peptidno orijentirane platforme za vezanje PMHC II Tracer-II za stvaranje MHC I pandana. Tracer-II ima konkavnu površinsku značajku koja se normalno veže okomito na utor za vezanje peptida na proširenim peptidnim strukturama MHC III.

Ova je platforma prilagođena uvođenjem usmjerene mutacije za uključivanje pokrenute peptidne konformacije na MHC I u paralelnoj orijentaciji. Računalnim modeliranjem identificirana je sekvenca kompatibilna s površinom MHC I. Varijacije su zatim uvedene u sekvencu u konkavnom obilježju kako bi se optimizirao način vezivanja.

Specifičnost vezivanja

Za testiranje platforme korištena su tri različita cilja PMHC-I, uključujući peptide izvedene iz karcinoma skvamoznih stanica jednjaka, teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-COV-2) i alotipova B*08.

Sve tri mete bile su specifično vezane tragačima, vezačima sučelja vezanja usmjerenim na peptide, što ukazuje na generaliziranu platformu za generiranje veziva koja specifično cilja višestruke HLA alele.

Specifična sposobnost vezanja divergentnih PMHC-I ciljeva ukazuje na to da ova platforma može vezati molekule u širokom rasponu ciljeva i populacija za višestruke primjene. Unatoč svom bakterijskom podrijetlu, obilježivači ne izazivaju snažan imunološki ili citotoksični odgovor kod miševa.

Ovaj pojednostavljeni pristup omogućuje brzo i jednostavno stvaranje peptidno ciljanih PMHC veziva za različite antigene. “”

Istraživanje učinkovitosti Tracer I

Platforma Tracer I ugrađena je u fragment humaniziranog antitijela u bispecifičnom formatu uključenja T stanica (Bite). U testiranim stanicama raka pacijenata primijećena je učinkovita aktivacija T stanica u ubijanju mete pri nanomolarnoj koncentraciji.

Molekularni mehanizam

Kristalografija rendgenskim zrakama pokazala je da tragač zahvaća metu PMHC I cijelom njezinom dužinom kroz komplementarnost oblika. Sučelje ima skup od osam ostataka koji ostaju konstantni u različitim HLA, eliminirajući potrebu za varijabilnim načinima prepoznavanja PMHC -I putem nepromjenjivog načina vezanja.

Daljnje varijacije između skupa od osam pobjeda omogućile su vezanje na širok raspon epitopa u višestrukim bolestima predstavljenim različitim HLA alotipovima. Ova razlučivost točkaste supstitucije pokazuje da se tragovi mogu razviti za različite antigene bez gubitka specifičnosti.

Zatim je stvoren monomerni oblik tragača koji je kompatibilan s T stanicama receptora himera antigena (CAR-T). Utvrđeno je da ovaj oblik učinkovito veže automobile s visokim afinitetom i inducira ubijanje stanica raka na meti.

Zaključci

Naše platforme imaju visoku specifičnost usmjerenu na peptide, široku kompatibilnost s različitim antigenima i lakoću razvoja, značajno proširujući dostupnost ciljanih MHC biomarkera.”

Daljnji razvoj Tracer-I mogao bi pomoći u razvoju ciljanih antigena. Međutim, potrebna su daljnja istraživanjaIn vivo.

Izvori: