Revoluție în recunoașterea antigenului: Tracer-I amplifică ținta imună

Revoluție în recunoașterea antigenului: Tracer-I amplifică ținta imună

Studiul introduce Tracer-I, o platformă de proteine ​​cu compatibilitate largă HLA, deschizând calea pentru inginerie avansată a răspunsului imun și țintire specifică bolii.

Într-un studiu publicat recent înbiotehnologie naturală,Cercetătorii descriu structura moleculară a recunoașterii țintite a raportorului complex antigen-MHC pentru MHC I (Tracer-I), o platformă de proteine ​​care poate fi utilizată pentru a crea răspunsuri imune.

Semnificația prezentării peptidei MHC I

Celulele bolnave acumulează mai multe proteine ​​aberante de-a lungul timpului, inclusiv antigene asociate tumorilor sau neoantigene, precum și antigene derivate din patogeni, care sunt în cele din urmă degradate în proteozomi și lizozomi. Unele dintre aceste fragmente de peptide antigenice, care au lungimi cuprinse între opt și 12, sunt reprezentate pe suprafața celulei de proteinele de clasă I ale complexului major de histocompatibilitate (MHC I).

Prezentarea MHC 1 este crucială pentru răspunsul imun, deoarece permite uciderea celulelor bolnave mediată de celulele imune înnăscute și stimulează imunitatea adaptivă. Imunitatea adaptivă permite celulelor T să recunoască antigenele și să sufere activare, declanșând distrugerea mediată de celule și producția de anticorpi.

Potențialul receptorilor celulelor T

Receptorii celulelor T (TCR) se leagă la complexele peptidă-MHC (PMHC) printr-o combinație de șase regiuni flexibile de completare a complementarității (CDR). Diversitatea introdusă de mecanismul combinatoriu, precum și variațiile în unghiurile de andocare și orientările de legare permit o specificitate semnificativă a recunoașterii antigenului.

Oamenii de știință dezvoltă în prezent CDR-uri TCR pentru a produce molecule de legare a MHC I cu specificitate de legare împotriva antigenelor bolii. Cu toate acestea, există mai multe provocări asociate cu aceste studii.

În acest scop, dezvoltarea TCR din celulele care au afinitate scăzută pentru antigen este foarte lentă. În plus, TCR-urile sunt asociate cu o polispecificitate inerentă care facilitează supravegherea imună pentru mulți epitopi derivați de patogeni, cu un repertoriu TCR relativ limitat, limitând în același timp specificitatea lor ca agenți terapeutici.

Genele HLA care codifică peptidele MHC I au peste 38.000 de alotipuri între populații și grupuri genetice. TCR-urile sunt limitate la ținte PMHC doar în câteva versiuni HLA, limitându-le utilitatea în diferite contexte genetice.

Ce este Tracer-i?

Autorii studiului actual au profitat de numărul limitat de conformații ale coloanei vertebrale pe antigenele MHC I pentru a genera o platformă compatibilă cu o varietate de alotipuri HLA.

O singură orientare de andocare poate fi utilizată de majoritatea agenților de legare pentru a interacționa cu MHC I dacă acoperă întreaga lungime a antigenului. Această schelă de liant PMHC I are o suprafață care poate fi adaptată pentru a se lega în mod specific la mai multe peptide legate de boli, care are potențialul de a fi un sistem foarte rentabil și rapid.

Schela Tracer-I folosește o formă modificată a platformei lor anterioare de legare PMHC II, orientată pe peptide, Tracer-II pentru a crea o contraparte MHC I. Tracer-II are o caracteristică de suprafață concavă care se leagă în mod normal perpendicular pe șanțul de legare a peptidei pe structurile peptidice extinse ale MHC III.

Această platformă a fost adaptată prin introducerea unei mutații direcționate pentru a include conformația peptidei declanșate pe MHC I într-o orientare paralelă. Folosind modelarea computerizată, a fost identificată o secvență compatibilă cu suprafața MHC I. Au fost apoi introduse variații în secvența în caracteristica concavă pentru a optimiza modul de legare.

Specificitatea de legare

Pentru a testa platforma, au fost utilizate trei ținte PMHC-I diferite, inclusiv peptide derivate din carcinomul esofagian cu celule scuamoase, sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-COV-2) și alotipurile B*08.

Toate cele trei ținte au fost legate în mod specific de trasori, lianții de interfață de legare concentrați pe peptidă, indicând o platformă generalizată generatoare de lianți care vizează în mod specific alelele multiple HLA.

Capacitatea de legare specifică a țintelor PMHC-I divergente indică faptul că această platformă poate lega molecule într-o gamă largă de ținte și populații pentru aplicații multiple. În ciuda originii lor bacteriene, trasorii nu provoacă răspunsuri imune sau citotoxice robuste la șoareci.

Această abordare simplificată permite crearea rapidă și ușoară a lianților PMHC țintiți pe peptide pentru o varietate de antigene. „”

Investigarea eficacității Tracer I

Platforma Tracer I a fost încorporată într-un fragment de anticorp umanizat într-un format bispecific de angajare a celulelor T (Muscătură). În celulele canceroase testate de la pacienți, a fost observată activarea eficientă a celulelor T în uciderea țintei la concentrația nanomolară.

Mecanismul molecular

Cristalografia cu raze X a arătat că trasorul angajează ținta PMHC I pe toată lungimea sa prin complementaritatea formei. Interfața are un set de opt reziduuri care rămân constante în diferite HLA-uri, eliminând necesitatea unor moduri de recunoaștere variabile PMHC -I prin modul de legare invariant.

Variația ulterioară între setul de opt câștiguri a permis legarea la o gamă largă de epitopi în mai multe boli prezentate de diferite alotipuri HLA. Această rezoluție de substituție de punct arată că trasorii pot fi dezvoltați pentru diferiți antigeni fără a pierde specificitatea.

O formă monomerică a trasorului a fost apoi creată pentru a fi compatibilă cu celulele T receptorului antigen himer (CAR-T). S-a descoperit că această formă leagă eficient mașinile cu afinitate mare și induce uciderea celulelor canceroase la țintă.

Concluzii

Platformele noastre au specificitate mare orientată pe peptide, compatibilitate largă cu o varietate de antigene și ușurință în dezvoltare, extinzând în mod semnificativ accesibilitatea biomarkerilor MHC vizați.”

Dezvoltarea ulterioară a Tracer-I ar putea ajuta la dezvoltarea antigenelor țintite. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentareIn vivo.

Surse: