抗原识别的突破：Tracer-I 放大免疫靶点

抗原识别的突破：Tracer-I 放大免疫靶点

该研究推出了 Tracer-I，这是一种具有广泛 HLA 兼容性的蛋白质平台，为先进的免疫反应工程和疾病特异性靶向铺平了道路。

在最近发表的一项研究中天然生物技术，研究人员描述了 MHC I (Tracer-I) 抗原-MHC 复合物报告基因的靶向识别的分子结构，MHC I 是一种可用于设计免疫反应的蛋白质平台。

MHC I 肽呈递的意义

随着时间的推移，患病细胞会积累几种异常蛋白质，包括肿瘤相关抗原或新抗原以及病原体衍生的抗原，这些抗原最终在蛋白酶体和溶酶体中被降解。其中一些抗原肽片段长度在 8 到 12 之间，在细胞表面由主要组织相容性复合体 (MHC I) I 类蛋白代表。

MHC 1 呈递对于免疫反应至关重要，因为它能够实现先天免疫细胞介导的对患病细胞的杀伤并刺激适应性免疫。适应性免疫允许 T 细胞识别抗原并进行激活，触发细胞介导的杀伤和抗体产生。

T细胞受体的潜力

T 细胞受体 (TCR) 通过六个灵活的互补完成区 (CDR) 的组合与肽-MHC 复合物 (PMHC) 结合。组合机制引入的多样性以及对接角度和结合方向的变化使得抗原识别具有显着的特异性。

科学家目前正在开发 TCR CDR，以产生具有针对疾病抗原的特异性结合的 MHC I 结合分子。然而，这些研究存在一些挑战。

为此，对抗原具有低亲和力的细胞产生 TCR 的速度非常缓慢。此外，TCR 具有固有的多特异性，有助于对 TCR 库相对有限的许多病原体衍生表位进行免疫监视，同时限制了它们作为治疗剂的特异性。

编码 MHC I 肽的 HLA 基因在人群和遗传群体中具有超过 38,000 种同种异型。 TCR 仅限于少数 HLA 版本中的 PMHC 靶点，限制了它们在不同遗传背景下的有用性。

什么是Tracer-i？

当前研究的作者利用 MHC I 抗原上有限数量的骨架构象来生成与各种 HLA 同种异型兼容的平台。

如果单一对接方向覆盖了抗原的全长，则大多数结合剂都可以使用单一对接方向与 MHC I 相互作用。这种 PMHC I 结合剂支架具有可定制的表面，可特异性结合多种疾病相关肽，这有可能成为一种非常经济有效且快速的系统。

Tracer-I 的支架使用其之前的肽导向 PMHC II 结合平台 Tracer-II 的修改形式来创建 MHC I 对应物。 Tracer-II 具有凹面特征，通常与 MHC III 延伸肽结构上的肽结合槽垂直结合。

该平台通过引入定向突变进行改造，以包含平行方向的 MHC I 上触发的肽构象。使用计算机建模，确定了与 MHC I 表面兼容的序列。然后在凹特征的序列中引入变化以优化结合模式。

结合特异性

为了测试该平台，使用了三种不同的 PMHC-I 靶标，包括源自食管鳞状细胞癌、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-COV-2) 和 B*08 同种异型的肽。

所有三个靶标均被示踪剂（以肽为中心的结合界面结合剂）特异性结合，表明有一个专门针对多个 HLA 等位基因的通用结合剂生成平台。

不同 PMHC-I 靶标的特异性结合能力表明该平台可以结合多种靶标和群体的分子，用于多种应用。尽管示踪剂源自细菌，但它们不会在小鼠中引起强烈的免疫或细胞毒性反应。

这种简化的方法能够快速、轻松地创建针对各种抗原的肽靶向 PMHC 结合物。 “”

研究 Tracer I 的有效性

Tracer I 平台以双特异性 T 细胞接合器形式 (Bite) 并入人源化抗体片段中。在来自患者的测试癌细胞中，观察到有效的 T 细胞激活，以纳摩尔浓度杀死靶标。

分子机制

X 射线晶体学表明示踪剂通过形状互补沿整个长度与 PMHC I 目标接合。该接口具有一组八个残基，这些残基在不同的 HLA 中保持不变，从而无需通过不变的结合模式来实现可变的 PMHC -I 识别模式。

八胜组之间的进一步变异使得能够与不同 HLA 同种异型呈现的多种疾病的广泛表位结合。这种点替换分辨率表明可以针对不同抗原开发示踪剂而不会失去特异性。

然后创建了一种单体形式的示踪剂，使其与嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 兼容。人们发现这种形式能够以高亲和力有效结合汽车，并诱导靶标处的癌细胞死亡。

结论

我们的平台具有高肽导向特异性、与多种抗原的广泛兼容性以及易于开发的特点，显着扩大了靶向 MHC 生物标志物的可及性。”

Tracer-I 的进一步开发有助于开发靶向抗原。然而，还需要进一步研究体内。

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