Forscher um Xian-Yang Qin vom RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) in Japan haben einen Score entwickelt, der das Leberkrebsrisiko vorhersagt. Veröffentlicht in der wissenschaftlichen Zeitschrift Verfahren der Nationalen Akademie der WissenschaftenDie Studie belegt, dass das Protein MYCN die Tumorentstehung in der Leber vorantreibt, insbesondere bei der Art von Tumoren, die im tödlichsten Subtyp von Leberkrebs vorkommen. Die Studie charakterisiert die Mikroumgebung von Genen, die eine Überexpression von MYCN ermöglichen, und beschreibt einen maschinellen Lernalgorithmus, der diese Daten nutzt, um vorherzusagen, wie wahrscheinlich es ist, dass eine tumorfreie Leber Tumore entwickelt.
Leberkrebs oder hepatozelluläres Karzinom ist jedes Jahr weltweit die Ursache für mehr als 800.000 Todesfälle. Die Sterblichkeitsrate ist sehr hoch, da der Krebs häufig bis ins Spätstadium unentdeckt bleibt und die Rezidivrate zwischen 70 und 80 % liegt. In der Hoffnung, eine dringend benötigte Methode zu entdecken, die gefährdete Lebern genau vorhersagt vor Während sich Tumore entwickeln, haben Qin und sein Team ein Protein namens MYCN untersucht.
Der MYCN Das Gen gilt als Mitverursacher von Leberkrebs, der sich aus geschädigten Lebern entwickelt, doch wie genau, ist bislang unklar. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass es ein idealer Kandidat als Biomarker und für weitere Studien wäre, wenn seine Überexpression direkt zur Entstehung von Lebertumoren führt. Um ihre Theorie zu testen, verwendete das Team zunächst ein auf hydrodynamischer Schwanzveneninjektion basierendes Transposonsystem zum Einführen MYCN (das Transposon) in das Lebergenom der Maus. Jetzt hatten sie eine Mäuseleber, die überexprimierte MYCN.
Das Team fand das heraus, als sie das System zur Überexpression nutzten MYCN mit Always-Active AKT72 % der Mäuse entwickelten innerhalb von 50 Tagen Lebertumoren. Verschiedene Tests zeigten, dass diese Tumoren alle Merkmale eines menschlichen Leberzellkarzinoms aufwiesen. Es entstanden keine Tumoren, wenn das eine oder das andere dieser Gene allein überexprimiert wurde.
Für die Entwicklung von Möglichkeiten zur Bekämpfung ist es von entscheidender Bedeutung, zu verstehen, wie frühe Signale der Mikroumgebung die Entstehung von Lebertumoren auslösen. Um die Mikroumgebung zu charakterisieren, wandten sich die Forscher der räumlichen Transkriptomik zu. Diese Technik zeigt, welche Gene in einem Gewebe aktiviert sind und wo genau im Gewebe diese Aktivität stattfindet. In einem Mausmodell von Leberkrebs im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen verwendeten die Forscher diese Methode, um die Genexpression im Zeitverlauf und nach Ort zu untersuchen, während sich Lebertumoren entwickelten, wobei sie sich darauf konzentrierten, wo MYCN zunahm. Sie entdeckten eine Ansammlung von 167 Genen, die in tumorfreien Abschnitten der Leber, die erhöhte Werte aufwiesen, unterschiedlich exprimiert wurden MYCN. Sie nannten diesen Cluster die „MYCN-Nische“.
Basierend auf den räumlichen Transkriptomdaten der Maus entwickelten die Forscher als Nächstes ein maschinelles Lernmodell, das die Merkmale eines bestimmten Genexpressionsmusters erfassen und einen Score ausgeben kann, der angibt, ob es einer MYCN-Nische entspricht oder nicht. Das Modell kann dies mit einer Genauigkeit von 93 % tun.
Anschließend wurde der MYCN-Nischen-Score für Datensätze zu menschlichen hepatozellulären Karzinomen berechnet. Patienten mit höheren MYCN-Nischenwerten zeigten ein höheres Risiko für ein erneutes Auftreten des Tumors und schlechtere klinische Ergebnisse. Dieser Zusammenhang war stärker, wenn der Score von Nicht-Tumorgewebe abgeleitet wurde, als von Tumorgewebe. Der Score stellt somit einen räumlichen Proof-of-Concept-Biomarker dar, der die Prognose auf der Grundlage von Mikroumgebungen vorhersagt, die die Tumorbildung fördern.
Wir haben eine klinisch umsetzbare Strategie zur Identifizierung von Hochrisikopatienten entwickelt, indem wir ein Profil der Genexpression in nicht tumorösem Lebergewebe erstellen. Durch die Integration räumlicher Transkriptomik mit maschinellem Lernen haben wir einen MYCN-Nischen-Score etabliert, der das Risiko eines erneuten Auftretens vorhersagt und dafür prädisponierte präkanzeröse Mikroumgebungen erkennt de novo Lebertumorentstehung.
In Zukunft wollen wir die biologischen Mechanismen, die durch maschinelles Lernen abgeleitete räumliche Merkmalsbewertungen erfasst werden, weiter analysieren und bestimmen, wie krebsfördernde Umgebungen geschaffen und aufrechterhalten werden.“
Xian-Yang Qin, RIKEN-Zentrum für integrative medizinische Wissenschaften
Quellen: