Neue Nanopartikelplattform liefert Medikamentenpaare für bestimmte Krebsarten

Forscher der Universität Tel Aviv haben eine neue Plattform entwickelt, die polymere Nanopartikel verwendet, um Arzneimittelpaare an bestimmte Krebsarten, darunter Hautkrebs und Brustkrebs, zu liefern. Die Forscher erklären, dass die therapeutische Wirkung und das Sicherheitsprofil beider Medikamente erheblich verstärkt werden, wenn sie gemeinsam am Tumorort ankommen.

Die Studie wurde von Prof. Ronit Satchi-Fainaro und der Doktorandin Shani Koshrovski-Michael von der Abteilung für Physiologie und Pharmakologie der Medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv in Zusammenarbeit mit anderen Mitgliedern des Labors von Prof. Satchi-Fainaro geleitet: Daniel Rodriguez Ajamil, Dr. Pradip Dey, Ron Kleiner, Dr. Yana Epshtein, Dr. Marina Green Buzhor, Rami Khoury, Dr. Sabina Pozzi, Gal Shenbach-Koltin, Dr. Eilam Yeini und Dr. Rachel Blau. Zu ihnen gesellten sich Prof. Iris Barshack von der Abteilung für Pathologie der Medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv, Prof. Roey Amir und Shahar Tevet von der Fakultät für Chemie der Universität Tel Aviv sowie Forscher vom Israel Institute of Biological Research, Italien. Portugal und die Niederlande. Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.

Prof. Satchi-Fainaro erklärt: „Derzeit umfasst die Krebsbehandlung häufig eine Kombination mehrerer Medikamente, die synergetisch wirken, um ihre krebshemmende Wirkung zu verstärken. Diese Medikamente unterscheiden sich jedoch in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften – wie etwa ihrer Abbaugeschwindigkeit, ihrer Zirkulationszeit im Blutkreislauf usw Ihre Fähigkeit, in den Tumor einzudringen und sich darin anzusammeln, erreichen daher den Tumor nicht gemeinsam und ihre kombinierte Wirkung wird nicht vollständig erreicht. Um maximale Wirksamkeit und minimale Toxizität sicherzustellen, haben wir versucht, Möglichkeit, zwei Medikamente gleichzeitig zu verabreichen und selektiv zur Tumorstelle, ohne gesunde Organe zu schädigen.“

Die Forscher entwickelten biologisch abbaubare Polymer-Nanopartikel (die innerhalb eines Monats in Wasser und Kohlendioxid zerfallen), die in der Lage sind, zwei verschiedene Medikamente einzukapseln, die sich gegenseitig in ihrer Aktivität verstärken. Diese Nanopartikel werden selektiv zur Krebsstelle geleitet, indem sie an Sulfatgruppen gebunden werden, die an P-Selectin binden, ein Protein, das in hohen Mengen auf Krebszellen sowie auf neuen Blutgefäßen exprimiert wird, die von Krebszellen gebildet werden, um sie mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen.

Die Forscher haben die Plattform mit zwei von der FDA zugelassenen Medikamentenpaaren geladen: BRAF- und MEK-Inhibitoren zur Behandlung von Melanomen (Hautkrebs) mit einer BRAF-Genmutation (in 50 % der Melanomfälle vorhanden) und vorgesehene PARP- und PD-L1-Inhibitoren bei Brustkrebs mit einer BRCA-Genmutation oder einem BRCA-Mangel. Das neuartige Arzneimittelverabreichungssystem wurde in zwei Umgebungen getestet: in 3D-Krebszellmodellen im Labor und in Tiermodellen, die beide Primärtumortypen (Melanom und Brustkrebs) und ihre Hirnmetastasen darstellen.

Die Ergebnisse zeigten, dass sich die auf P-Selectin ausgerichteten Nanopartikel selektiv in Primärtumoren anreicherten und gesundes Gewebe nicht schädigten. Darüber hinaus durchdrangen die Nanopartikel erfolgreich die Blut-Hirn-Schranke und erreichten präzise Metastasen im Gehirn, ohne gesundes Hirngewebe zu schädigen.

Darüber hinaus war die Kombination zweier gleichzeitig verabreichter Medikamente weitaus wirksamer als die getrennte Verabreichung der Medikamente, selbst bei 30-mal niedrigeren Dosen als in früheren präklinischen Studien. Die Nanopartikel-Behandlung reduzierte die Tumorgröße erheblich, verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten um das 2,5-fache im Vergleich zu Standardbehandlungen und verlängerte die Lebensdauer von Mäusen, die mit der Nanopartikel-Plattform behandelt wurden. Mäuse hatten eine zweifach höhere mittlere Überlebensrate im Vergleich zu denen, die die kostenlosen Medikamente erhielten, und eine dreifach längere Überlebensrate im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe.

In unserer Studie haben wir eine innovative Plattform entwickelt, die biologisch abbaubare Polymer-Nanopartikel verwendet, um Arzneimittelpaare an Primärtumoren und Metastasen abzugeben. Wir fanden heraus, dass auf diese Weise verabreichte Arzneimittelpaare ihre therapeutische Wirkung bei BRAF-mutierten Hautkrebsarten und BRCA-mutierten Brustkrebsarten sowie deren Hirnmetastasen deutlich verstärkten. Da unsere Plattform von Natur aus vielseitig ist, kann sie viele verschiedene Medikamentenpaare transportieren, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung verstärken, und dadurch die Behandlung einer Vielzahl von Primärtumoren und Metastasen verbessern, die das P-Selectin-Protein exprimieren, wie z. B. Glioblastom (Hirnkrebs) und duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und Nierenzellkarzinom.“

Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Abteilung für Physiologie und Pharmakologie, Medizinische Fakultät der Universität Tel Aviv

Das Projekt erhielt wettbewerbsfähige Forschungsstipendien von der Fundación „La Caixa“, der Melanoma Research Alliance (MRA), der Israel Science Foundation (ISF) und dem Israel Cancer Research Fund (ICRF). Es ist auch Teil einer umfassenderen Forschungsanstrengung im Labor von Prof. Satchi-Fainaro, die durch einen Advanced Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC), des ERC Proof of Concept (PoC), des EU Innovative Training Networks (ITN) und der Kahn Foundation unterstützt wird .

Quellen: