Forskere bruger baseredigering til at reparere mitokondrielle DNA-mutationer

Forskere bruger baseredigering til at reparere mitokondrielle DNA-mutationer

I et skridt hen imod behandling af mitokondrielle sygdomme har forskere i Holland med succes redigeret skadelige mutationer i mitokondrielt DNA ved hjælp af et genetisk værktøj kendt som en base-editor. Resultaterne, offentliggjort 24. juni i open access-tidsskriftetPLOS biologiTilbyd nyt håb til mennesker med sjældne genetiske sygdomme.

Mitokondrier, ofte omtalt som cellens kraftcentre, har deres egen lille DNA-linje. Mutationer i dette mitokondrielle DNA kan forårsage, at en række sygdomme, kræftformer og aldersrelaterede sygdomme nedarves fra moderens side. Mens udviklingen af ​​CRISPR-teknologi har givet forskerne nye måder at korrigere mutationer i nuklear DNA, kan dette system ikke effektivt krydse mitokondriemembranen og nå mitokondrielt DNA.

I den nye undersøgelse brugte forskerne et værktøj kaldet Base Editor-specifik, en DDCBE (dobbeltstrenget DNA DEAMinase-toksin A-afledt cytosinbase-editor). Dette værktøj gør det muligt for forskere at ændre et enkelt bogstav i DNA-koden uden at skære det, og det virker på mitokondrielt DNA.

Holdet viste, at de effektivt kunne skabe og korrigere mitokondrielle DNA-mutationer i flere sygdomsbundne celletyper i laboratoriet. Først konstruerede de leverceller til at bære en mitokondriel mutation, der forringer energiproduktionen. De viste derefter, at de kunne reparere en anden mutation i hudceller fra en patient med Gitelman-lignende syndrom af mitokondriel dysfunktion, og genoprette nøgletegn på sund mitokondriel funktion.

For at flytte terapien mod klinisk brug testede forskerne også effektiviteten af ​​at levere de mitokondrielle base-editorer i mRNA-form snarere end DNA og i lipid-nanopartikler til levering. De viste, at disse metoder er mere effektive og mindre toksiske for celler end ældre metoder såsom DNA-plasmider. Det er vigtigt, at ændringerne var meget specifikke, med minimale off-target ændringer detekteret i nuklear DNA og multiple detektioner i mitokondrielt DNA.

“Potentialet ved mitokondriel basisredigering i sygdomsmodellering og potentielle terapeutiske interventioner gør det til en lovende vej for fremtidig forskning og udvikling inden for mitokondriel medicin"Siger forfatterne.

Forfatterne tilføjer, "Mitokondriepatienter har ikke været i stand til at drage fordel af CRISPR-revolutionen så længe, ​​men for nylig er teknologien blevet tilgængelig, der gør det muligt for os endelig at reparere mitokondrielle mutationer. I vores undersøgelse brugte vi denne teknologi på menneskelige leverorganoider til at generere en mitokondriel sygdomsmodel. Vi brugte en teknik af klinisk kvalitet til at reparere en mutation i mitokondrielle DNA fra patientafledte celler.“

Kilder: