Les scientifiques utilisent l’édition de bases pour réparer les mutations de l’ADN mitochondrial

Les scientifiques utilisent l’édition de bases pour réparer les mutations de l’ADN mitochondrial

Dans le but de traiter les maladies mitochondriales, des chercheurs aux Pays-Bas ont réussi à modifier des mutations nocives dans l'ADN mitochondrial à l'aide d'un outil génétique appelé éditeur de base. Les résultats, publiés le 24 juin dans la revue en libre accèsBiologie PLOSOffrez un nouvel espoir aux personnes atteintes de maladies génétiques rares.

Les mitochondries, souvent appelées les centrales électriques de la cellule, possèdent leur propre petite lignée d’ADN. Les mutations de cet ADN mitochondrial peuvent provoquer l'héritage de diverses maladies, cancers et maladies liées à l'âge du côté maternel. Bien que le développement de la technologie CRISPR ait donné aux scientifiques de nouveaux moyens de corriger les mutations de l’ADN nucléaire, ce système ne peut pas traverser efficacement la membrane mitochondriale et atteindre l’ADN mitochondrial.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé un outil appelé Base Editor-spécifique, un DDCBE (éditeur de base de cytosine dérivé de la toxine A de l'ADN DEAMinase double brin). Cet outil permet aux scientifiques de modifier une seule lettre du code ADN sans la couper, et il fonctionne sur l'ADN mitochondrial.

L’équipe a montré qu’elle pouvait efficacement créer et corriger des mutations de l’ADN mitochondrial dans plusieurs types de cellules liées à la maladie en laboratoire. Premièrement, ils ont modifié les cellules hépatiques pour qu’elles portent une mutation mitochondriale qui altère la production d’énergie. Ils ont ensuite montré qu’ils pouvaient réparer une mutation différente dans les cellules cutanées d’un patient atteint du syndrome de dysfonctionnement mitochondrial de type Gitelman, rétablissant ainsi les signes clés d’une fonction mitochondriale saine.

Pour faire évoluer la thérapie vers une utilisation clinique, les chercheurs ont également testé l’efficacité de la délivrance des éditeurs de bases mitochondriales sous forme d’ARNm plutôt que d’ADN et sous forme de nanoparticules lipidiques pour la délivrance. Ils ont montré que ces approches sont plus efficaces et moins toxiques pour les cellules que les méthodes plus anciennes telles que les plasmides à ADN. Il est important de noter que les changements étaient très spécifiques, avec des changements minimes hors cible détectés dans l’ADN nucléaire et de multiples détections dans l’ADN mitochondrial.

"Le potentiel de l’édition des bases mitochondriales dans la modélisation des maladies et les interventions thérapeutiques potentielles en fait une voie prometteuse pour la recherche et le développement futurs en médecine mitochondriale.« Les auteurs disent.

Les auteurs ajoutent : «Les patients mitochondriaux n'ont pas pu bénéficier de la révolution CRISPR depuis si longtemps, mais récemment, la technologie est devenue disponible qui nous permet de réparer enfin les mutations mitochondriales. Dans notre étude, nous avons utilisé cette technologie sur des organoïdes hépatiques humains pour générer un modèle de maladie mitochondriale. Nous avons utilisé une technique de qualité clinique pour réparer une mutation dans l'ADN mitochondrial des cellules dérivées du patient."

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