Wetenschappers gebruiken base editing om mitochondriale DNA-mutaties te repareren

Wetenschappers gebruiken base editing om mitochondriale DNA-mutaties te repareren

In een poging om mitochondriale ziekten te behandelen, hebben onderzoekers in Nederland met succes schadelijke mutaties in het mitochondriaal DNA bewerkt met behulp van een genetisch hulpmiddel dat bekend staat als een base-editor. De resultaten zijn op 24 juni gepubliceerd in het open access tijdschriftPLOS-biologieBied nieuwe hoop aan mensen met zeldzame genetische aandoeningen.

Mitochondria, vaak de krachtcentrales van de cel genoemd, hebben hun eigen kleine DNA-lijn. Mutaties in dit mitochondriale DNA kunnen ervoor zorgen dat een verscheidenheid aan ziekten, kankers en leeftijdsgebonden ziekten van moederskant worden geërfd. Hoewel de ontwikkeling van CRISPR-technologie wetenschappers nieuwe manieren heeft gegeven om mutaties in nucleair DNA te corrigeren, kan dit systeem niet effectief het mitochondriale membraan passeren en het mitochondriale DNA bereiken.

In de nieuwe studie gebruikten onderzoekers een tool genaamd Base Editor-specifiek, een DDCBE (dubbelstrengige DNA DEAMinase toxine A-afgeleide cytosine base-editor). Met dit hulpmiddel kunnen wetenschappers één letter in de DNA-code veranderen zonder deze te knippen, en het werkt op mitochondriaal DNA.

Het team toonde aan dat ze in het laboratorium effectief mitochondriale DNA-mutaties konden creëren en corrigeren in verschillende ziektegerelateerde celtypen. Ten eerste hebben ze levercellen zo gemanipuleerd dat ze een mitochondriale mutatie dragen die de energieproductie schaadt. Vervolgens toonden ze aan dat ze een andere mutatie in de huidcellen van een patiënt met het Gitelman-achtig syndroom van mitochondriale dysfunctie konden herstellen, waardoor de belangrijkste tekenen van een gezonde mitochondriale functie hersteld werden.

Om de therapie richting klinisch gebruik te brengen, testten de onderzoekers ook de effectiviteit van het afleveren van de mitochondriale basiseditors in mRNA-vorm in plaats van DNA en in lipide-nanodeeltjes voor afgifte. Ze toonden aan dat deze benaderingen efficiënter en minder giftig zijn voor cellen dan oudere methoden zoals DNA-plasmiden. Belangrijk is dat de veranderingen zeer specifiek waren, met minimale off-target veranderingen gedetecteerd in nucleair DNA en meerdere detecties in mitochondriaal DNA.

“Het potentieel van mitochondriale basisbewerking bij ziektemodellering en potentiële therapeutische interventies maakt het een veelbelovende weg voor toekomstig onderzoek en ontwikkeling in de mitochondriale geneeskunde“Zeggen de auteurs.

De auteurs voegen eraan toe: “Mitochondriale patiënten kunnen al zo lang niet profiteren van de CRISPR-revolutie, maar onlangs is de technologie beschikbaar gekomen waarmee we eindelijk mitochondriale mutaties kunnen herstellen. In onze studie hebben we deze technologie op menselijke leverorganoïden gebruikt om een ​​mitochondriaal ziektemodel te genereren. We gebruikten een techniek van klinische kwaliteit om een ​​mutatie in het mitochondriale DNA van van de patiënt afkomstige cellen te herstellen.“

Bronnen: